为什么年轻和女性患者对癌症免疫治疗反应不佳

癌症免疫疗法——赋予病人自身的免疫系统自行清除肿瘤的能力——为一些病人带来了巨大的希望。但对其他患者来说，免疫疗法不起作用。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了一些证据，有助于解释为什么年轻和/或女性患者对某些类型的药物的反应率特别低癌症免疫疗法．

他们的研究结果表明，由于年轻和女性患者具有典型的强大免疫系统，他们更善于清除肿瘤细胞,细胞留下的东西不容易被看到免疫系统首先，使某些类型的免疫疗法无效。

这项研究发表于2020年8月17日自然通讯．

“现在我们知道了为什么一些患者对免疫疗法没有反应，我们可以开始开发更明智的治疗决策方法——例如，开发预测算法，在启动免疫疗法之前确定一个人可能的反应，这些免疫疗法可能有很大的可能性不起作用或对他们不起作用，”加州大学圣地亚哥分校医学院副教授、资深作者汉娜·卡特博士说。

癌变或受感染的细胞会挥动分子旗帜，告诉免疫系统在问题失控之前将它们清除。旗杆——主要组织相容性复合体(MHC)的分子——显示在人体大多数细胞的表面。mhc举起抗原标记——细胞内几乎所有东西的一小部分——并将它们展示给不断检查受损或感染细胞的免疫细胞调查员。由于肿瘤细胞携带大量突变，它们经常出现在这些标记中，使免疫系统能够检测并消除它们。

但是一些肿瘤细胞通过抛出一个阻止免疫系统识别MHC标记的停止标记分子来逃避免疫系统。这就是免疫检查点抑制剂这种类型的癌症免疫疗法使用抗体使肿瘤细胞再次被患者的免疫系统看到。

那么，为什么一个人的年龄或性别会影响免疫检查点抑制剂的效果呢?

在免疫反应方面，性别和年龄差异一直被观察到。例如，女性对流感疫苗的抗体反应是男性的两倍，而且更容易患上自身免疫性疾病。同样，人类的免疫系统也会随着年龄的增长而减弱。但是如果女性年轻的人在大多数情况下有更强的免疫反应，你可能会期望癌症免疫疗法对他们更有效，而不是更糟。

为了弄清这一难题的真相，Carter的团队查看了来自美国国立卫生研究院癌症基因组图谱的近1万名癌症患者的基因组信息，以及来自国际癌症基因组联盟数据库和已发表研究的另外342名其他肿瘤类型患者的基因组信息。他们没有发现与年龄或性别相关的MHC功能差异。

他们所发现的是，与老年和男性癌症患者相比，年轻和年轻的癌症患者女性患者往往会积累更多的致癌基因突变，mhc不能有效地呈现给免疫系统。卡特说，这可能是因为年轻和女性强健的免疫系统更善于清除显示良好呈现的突变自身抗原的细胞，留下更多依赖于不佳呈现的突变的肿瘤细胞。这选择压力被称为免疫编辑

“所以如果肿瘤从一开始，细胞就不会呈现高度可见的突变自我抗原，检查点抑制剂药物也无法帮助将它们揭示给免疫系统。”

“这表明了一件重要的事情，癌症基因组和免疫系统的适应性手臂之间的相互作用不是静态的，”合著者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授、加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心免疫学实验室主任Maurizio Zanetti医学博士说。“年龄和性别这两个简单但重要的变量会影响这种相互作用。该研究还强调了MHC在决定这种相互作用的结果方面的主要作用，重申了它在个人和人群层面上，包括癌症在内的疾病进化中的核心作用。”

Carter警告说，他们对“年轻”患者的发现并不一定适用于儿童，因为从遗传学上讲，儿童肿瘤与成人肿瘤非常不同。此外，她指出，与大多数基因组数据库一样，这项研究中使用的数据库主要包含来自高加索人后裔的数据，需要更多的多样性来确认这些发现可以推广到所有人群。

她说:“癌症不仅仅是一种疾病，所以我们治疗癌症的方式不能一刀切。”“检查点抑制剂所能做的就是移除肿瘤为躲避免疫系统而设置的一般障碍。我们对肿瘤和免疫系统之间的相互作用了解得越多，我们就能更好地针对每个人的情况制定治疗方案。”

---

---