研究揭示了罕见遗传疾病中异常的神经功能

一项基因研究发现，来自一种罕见遗传疾病的人的皮层细胞的电活动存在神经元异常22q11.2 .缺失综合征．一种特定基因的过度表达和使用几种抗精神病药物有助于恢复正常的细胞功能。这项研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助，并发表在《美国科学》杂志上自然医学，揭示了22q11.2缺失综合征中可能导致精神疾病发展的因素，并可能有助于确定治疗开发的可能靶点。

22q11.2 .缺失综合征是一个遗传性疾病由22号染色体q11.2位点上的一段遗传物质缺失引起。22q11.2缺失的人并发症状可能会出现心脏异常、免疫功能低下、腭发育异常、骨骼差异和发育迟缓。此外，这种缺失会导致20-30%的风险自闭症谱系障碍(ASD)和精神病风险增加30倍。22q11.2缺失综合征是ASD患者中最常见的遗传拷贝数变异，多达四分之一的这种遗传综合征患者会发展为精神分裂症谱系障碍。

NIH国家心理健康研究所发育神经生物学项目负责人David Panchision博士说:“就捐赠细胞的患者数量而言，这是同类研究中规模最大的，而且它对精神疾病的关键遗传风险因素的关注意义重大。”“重要的是，这项研究表明，患者与对照组在神经元功能方面存在一致的、特定的差异，并为开发治疗这种疾病的新疗法提供了潜在的机制靶点。”

虽然这种遗传综合征的一些影响，如心血管和免疫问题，可以成功地控制，但相关的精神影响则更具挑战性。这在一定程度上是因为中枢神经系统中导致精神疾病的潜在细胞缺陷还没有得到很好的理解。虽然最近在啮齿动物模型中对22q11.2缺失综合征的研究为与该综合征相关的可能的脑回路水平异常提供了一些重要的见解，但需要更多地了解人类的神经元通路。

为了研究22q11.2缺失综合征患者与精神疾病相关的神经通路，Sergiu Pasca医学博士他和其他几所大学和研究所的研究人员一起，从15名22q11.2缺失的人和15名没有22q11.2缺失的人身上，创造了诱导多能干细胞——从成人皮肤细胞中提取的细胞，重新编程，使其处于不成熟的干细胞样状态。研究人员利用这些细胞在培养皿中创造了三维大脑类器官，概括了人类大脑皮层发育的关键特征。

“令人兴奋的是，这些大脑的三维细胞模型自组织，如果被引导成类似于大脑皮层，例如，含有功能性谷氨酸神经元深层和浅层和非反应性星形胶质细胞，并可在培养中维持数年。因此，这些患者衍生模型研究神经精神疾病的潜力令人兴奋。”帕斯卡博士说。

研究人员分析了基因表达在100天的发育过程中。他们发现，用22q11.2缺失综合征患者的细胞制造的类器官中，与神经元兴奋性相关的基因表达发生了变化。这些变化促使研究人员进一步研究这些神经元中与电信号和通信相关的特性。神经元交流的一种方式是电，通过细胞膜上的正电荷或负电荷的控制变化。当离子(如钙)通过细胞膜上的小通道进出细胞时，就会产生这种电荷。研究人员对数千个细胞进行了成像，并记录了来自22q11.2缺失综合征患者的数百个神经元的电活动，发现钙流入和流出大脑的方式异常细胞这与细胞膜静息电位的缺陷有关。

一种基因叫做DGCR8是22q11.2缺失综合征中缺失的遗传物质的一部分，以前在该综合征的啮齿动物模型中与神经元异常有关。研究人员发现，该基因的杂合缺失足以诱导他们在22q11.2衍生神经元中观察到的兴奋性变化，以及该基因的过表达DGCR8能部分恢复正常的细胞功能。此外，用三种抗精神病药物(拉克洛普、舒必利或奥氮平)中的一种治疗22q11.2缺失综合征神经元，可在几分钟内恢复观察到的神经元静息膜电位缺陷。

“我们很惊讶地看到控制神经元的损失和患者神经元的恢复DGCR8基因可以诱导和恢复兴奋性，膜电位和钙缺陷，”Pasca说。“展望未来，这种基因或下游microRNA或它们调节的离子通道/转运体可能代表22q11.2缺失综合征的新治疗途径。”

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