有效的癌症免疫疗法进一步与调节细胞“自杀”基因有关

Johns Hopkins医学研究人员已添加到证据表明，负责关闭细胞的自然“自杀”信号的基因也可能是使乳腺癌和黑色素瘤细胞抵抗使用免疫系统对抗癌症的疗法的罪魁祸首。用小鼠和人类细胞进行的研究综述出现了25日细胞报告。

当称为Birc2的基因被送入过驱动时，它会产生太多，或“过度表达”蛋白质水平。这种情况发生在大约40%的乳腺癌中，特别是更致命的三阴性乳腺癌，目前还不清楚这种基因在黑色素瘤中过表达的频率。

研究人员说，如果进一步的研究证实和完善了新的发现，BIRC2的过表达可能是一个关键的标志抗免疫疗法，进一步推进癌症治疗领域的精准医疗工作。这种标记可以提醒临床医生，可能需要使用阻断该基因活性的药物与免疫治疗药物结合，形成强有力的鸡尾酒，以杀死一些耐药患者的癌症。“癌症细胞use many pathways to evade the immune system, so our goal is to find additional drugs in our toolbox to complement the immunotherapy drugs currently in use," says Gregg Semenza, M.D., Ph.D., the C. Michael Armstrong Professor of Genetic Medicine, Pediatrics, Oncology, Medicine, Radiation Oncology and Biological Chemistry at the Johns Hopkins University School of Medicine, and director of the Vascular Program at the Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.

Semenza因发现了引导细胞适应低氧环境的基因而获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。

2018年，Semenza的团队表明，缺氧基本上将癌细胞霉变成生存机器。缺氧促使癌细胞接通三个基因，以帮助他们通过在免疫细胞上灭活识别系统或“吃掉我”信号来逃避免疫系统。一种称为CD47的细胞表面蛋白是唯一的“不要吃我”信号，其通过称为巨噬细胞的免疫细胞阻断杀伤癌细胞。其他细胞表面蛋白，PDL1和CD73，通过免疫细胞阻断癌细胞，称为T淋巴细胞。

这些超幸存态癌细胞可以分为semenza说，为什么只有20％到30％的癌症患者对促进免疫系统靶向癌细胞的能力的药物。

在目前的研究中，在基础科学发现，Semenza和他的团队中，通过研究人员在波士顿的波士顿达巴斯巴伯癌症研究所确定的325名人体基因，其蛋白质产品在黑素瘤细胞上过表达并与帮助癌细胞逃避的过程有关免疫系统。

Semenza的团队发现，基因的38个受转录因子HIF-1的影响，该转录因子HIF-1调节细胞如何适应缺氧;在38中，已经已知预防细胞“自杀，”或细胞凋亡的38中，本质上是一种编程细胞死亡的形式，这是对癌症的未经检查的细胞生长特征的种类制动。

BIRC2还可以阻止细胞分泌吸引免疫细胞(如t细胞和自然杀伤细胞)的蛋白质。

首先，通过研究人类BIRC2基因组乳腺癌细胞，Semenza的团队发现，低氧蛋白HIF1和HIF2在低氧气条件下直接与BIRC2基因的一部分结合，鉴定促进BIRC2基因蛋白质产生的直接机制。

然后，研究小组检查了在将患有人乳腺癌或黑色素瘤细胞注射的小鼠中肿瘤的肿瘤如何遗传地设计，以含有很少的或没有BIRC2基因表达。在注射患有癌细胞的小鼠中缺乏Birc2表达的癌细胞，肿瘤需要更长时间形成，约3至4周，与典型的两周相比，形成小鼠中的肿瘤。

由无birc2的癌细胞形成的肿瘤也有5倍于CXCL9的蛋白质水平，CXCL9是吸引免疫系统t细胞和自然杀伤细胞到肿瘤部位的物质。肿瘤形成的时间越长，在肿瘤内部发现的t细胞和自然杀伤细胞就越多。

Semenza指出，在肿瘤中发现大量的免疫细胞是免疫治疗成功的关键指标。

接下来，为了确定免疫系统是否对他们看到的停滞肿瘤生长至关重要，Semenza的团队注入了无乳头瘤和乳房癌细胞移植到没有任何功能的老鼠身上免疫系统。他们发现，在大约两周内，肿瘤的生长速度与典型肿瘤相同。Semenza说:“这表明，与BIRC2缺失相关的肿瘤生长速度下降依赖于将t细胞和自然杀伤细胞招募到肿瘤中。”

最后，Semenza和他的团队分析了植入人类乳房的老鼠癌症或黑色素瘤肿瘤产生BIRC2或被设计为缺乏BIRC2。他们给患有黑色素瘤的小鼠注射两种美国食品药品监督管理局(fda)批准的人类使用的免疫疗法，并用其中一种免疫疗法治疗患有乳腺肿瘤的小鼠。在这两个肿瘤免疫治疗药物仅对缺乏BIRC2的肿瘤有效。

名为SMAC模拟的实验性药物可以使BIRC2和其他抗细胞自杀蛋白失活，目前正在对某些类型的癌症进行临床试验，但Semenza说，这些药物单独使用时效果不是很好。

“这些药物可能非常有用，可以改善对具有高BIRC2水平的肿瘤的免疫疗法药物的反应，”Semenza说。

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