研究人员发现了阿尔茨海默病的表观遗传驱动因素

新的发现表明，迟发性阿尔茨海默病是由表观遗传变化驱动的，即大脑中某些基因是如何以及何时开启和关闭的。研究结果于今日发表于自然遗传学．

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Raffaella Nativio博士(前表观遗传学研究助理)、Shelley Berger博士(遗传学、生物学和细胞与发育生物学教授兼表观遗传学研究所所长)和Nancy Bonini博士(生物学和细胞与发育生物学教授)领导的研究，使用死后脑组织将健康的年轻和年老的脑细胞与阿尔茨海默病患者进行比较。研究小组发现证据表明，表观遗传调节使保护途径失效，并使亲疾病这种疾病的途径。

伯杰说:“在过去的五年里，我们在开发治疗阿尔茨海默病的疗法方面做出了巨大的努力，但遗憾的是，他们在临床中未能治疗患有这种可怕疾病的人类。”“我们正在尝试一种完全不同的方法来揭示脑细胞的关键变化，我们的研究结果表明表观遗传变化正在引发疾病。”

表观遗传变化改变了基因表达，但没有DNA突变，而是通过标记包装和保护DNA的蛋白质，称为组蛋白。Berger补充说:“表观遗传调节因子的活性可以被药物抑制，因此我们很兴奋，这可能是阿尔茨海默氏症的阿喀琉斯之踵，可以被新的治疗方法攻击。”

在这项研究中，研究人员整合了许多大规模的尖端方法，包括RNA、蛋白质和死后人脑的表观基因组分析，以询问与阿尔茨海默病有关的分子途径。他们发现了转录和染色质相关基因的上调，包括用于打开染色质的标记的中央组蛋白乙酰转移酶(组蛋白H3上赖氨酸27和9的乙酰化标记，或H3K27ac和H3K9ac)。蛋白质组学筛查也挑出了这些标记在阿尔茨海默氏症中富集。这些发现在果蝇模型中进行了功能测试，显示增加这些标记会加剧阿尔茨海默病的相关影响。

博尼尼说:“根据我们的发现，在大脑中，表观基因组景观(即DNA基因组加上相关蛋白质)通常会随着年龄的增长而重新配置。”“这些变化在阿尔茨海默氏症中没有发生，取而代之的是其他变化。值得注意的是，在简单的果蝇中，我们可以表达阿尔茨海默氏症相关的蛋白质，并赋予阿尔茨海默氏症的效果，证实了我们预测的与阿尔茨海默氏症相关的表观基因组的特定类型的变化确实夸大了阿尔茨海默氏症蛋白质的毒性。”

这些发现表明，阿尔茨海默病涉及表观基因组景观的重新配置，标记H3K27ac和H3K9ac通过破坏转录和染色质基因反馈环来影响疾病途径。这一过程的鉴定强调了调节这些标记用于早期疾病治疗的潜在策略。

这项研究建立在该团队2018年发表的一项研究的基础上。就像这项研究一样，他们将疾病的表观基因组景观与认知正常的年轻和老年人对照对象进行了比较。该团队描述了组蛋白H4上赖氨酸16乙酰化的另一个乙酰化标记(H4K16ac)的全基因组富集。H4K16ac是人类健康的一个关键修饰，因为它调节细胞对压力和DNA损伤的反应。研究小组发现，虽然正常的衰老导致H4K16ac在基因组的新位置增加，并在已经存在的位置增加，但与此形成鲜明对比的是，阿尔茨海默氏症导致H4K16ac在与衰老和疾病相关的基因附近的损失。

“总的来说，我们在之前的研究中发现，某些乙酰化标记在正常衰老过程中保护大脑，而令人惊讶的是，在我们的新研究中，我们发现其他乙酰化标记会导致疾病。下一步是确定保护和降解途径背后的机制，这将导致阿尔茨海默病治疗的更有针对性的方法，”Nativio说。