研究发现，基于基因组结构和突变，癌症突变积累在不同的区域

一项新的研究从德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现,随机突变在癌症不积累,但在不同的模式,基于不同的三维组织细胞的基因组以及引起突变的潜在因素。

突变引起的外部因素，如紫外线或烟草烟雾，导致突变在不同的区域比内部因素，如缺陷的DNA损伤修复或校对机械。研究结果今天发表在自然遗传学对理解在给定癌症中可能是突变的突变并且可能指向新的治疗目标是重要的。

“DNA未在核内随机组织，我们发现这种结构与癌症的方式强烈相关细胞积累突变，“领导作者Kadir Akdemir，Ph.D.，基因组医学的教练。”我们知道有一定的过程导致癌细胞中突变，但我们并不总是了解潜在的原因。这些调查结果应给我们一个线索，即癌症如何积累突变，也许我们可以瞄准和杀死癌细胞通过利用它们积累的突变。“

在细胞的细胞核中，DNA用蛋白质包装成染色质，一种高度有组织和压实的结构，构成了我们的染色体。在该结构中，在细胞中经常使用的基因在“有源结构域”中组合在一起，其更容易获得。使用更少使用的那些基因在“非活动结构域”中类似地组织在一起。

研究人员通过对42种癌症类型的3000对正常组织和肿瘤组织配对样本的公开全基因组测序数据进行研究，分析了突变是否更频繁地分布在癌症的这些活跃或不活跃区域。

在研究的每一种癌症类型中，非活性结构域携带的突变明显多于活性结构域，这表明突变的积累与基因组的三维结构密切相关。

为了验证这些发现，研究人员特别观察了男性和女性患者的X染色体。在女性中，她们的两条X染色体中的一条是失活的，所以它本质上是一个失活域。当比较不同性别的X染色体时，女性比男性有更多的突变，且分布有明显的差异，这很大程度上是由非活跃染色体上大量的突变造成的。

知道突变可能是由各种不同的过程引起的，研究人员还研究了与细胞内部因素引起的外部环境因素是否导致不同的突变模式。

“有趣的是，我们发现不同的突变原因导致了细胞内不同的积累模式，”资深作者，基因组医学主席Andy Futreal博士说。“外在因素与非活性区域突变的富集相关，而内在因素与活性区域突变的富集相关。这为我们进一步了解癌症突变的根源提供了重要的基础，而我们还不知道癌症突变的原因。”

了解癌症相关突变的原因和分布可以打开潜在的治疗选择，解释Akdemir，例如针对特定信号传导途径的靶向治疗或具有免疫疗法的组合。

例如，免疫疗法可能能够更好地识别癌症如果有更多的突变。然而，如果突变主要发生在非活性域，它们将很少被免疫系统看到。恢复这些区域活性的治疗药物，与免疫检查点抑制剂联合使用，可以刺激更强的抗肿瘤免疫反应。

研究人员希望在未来的研究中调查这样的策略，以确定其作为治疗方案的可行性。

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