CAR - NKT细胞为实体肿瘤提供了一种有前途的新型免疫疗法

自然杀伤T细胞(NKT)是一种以其在小鼠肿瘤模型中强大的抗癌特性而闻名的免疫细胞，已经发展成为一种治疗癌症患者的新型免疫疗法。

贝勒医学院和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员对人类NKT进行了基因改造细胞用嵌合抗原受体（汽车），使它们能够特别识别和攻击神经母细胞瘤，一种儿童癌症的形式。用汽车表达是白细胞介素-15（IL-15），一种支持NKT细胞存活的天然蛋白质。

在研究中，出现在自然医学，研究人员展示了一项正在进行的临床试验的中期结果，显示修饰的细胞是安全的，可定位于肿瘤，并在三名患者中的一名诱导了骨转移病灶消退的客观反应。

增强NKT细胞的抗肿瘤能力

最早的汽车改性细胞是免疫T细胞。已被证明汽车T细胞有效治疗某些类型的白血病和淋巴瘤。然而，在尝试治疗时遇到了许多挑战实体肿瘤CAR - T细胞。临床前研究表明，NKT细胞提供了一种新的方法，可能增强car定向的癌症免疫治疗。

“除了能够在小鼠模型中有效地对抗肿瘤外，实体肿瘤中NKT细胞的存在与癌症患者的良好预后相关，”共同通讯作者Leonid Metelitsa博士说，贝勒和德克萨斯儿童医院儿科肿瘤学教授，贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心成员。

先前的研究表明，NKT细胞具有一系列的抗肿瘤活动。例如，这些细胞迁移到肿瘤部位，杀死与肿瘤相关的巨噬细胞，巨噬细胞是一种可以促进肿瘤生长和转移的免疫细胞。此外，NKT细胞活化间接促进了由另外两种免疫细胞(NK细胞和T细胞)介导的抗肿瘤反应。

“我们认为NKT细胞有巨大的潜力作为对抗癌症的有价值的贡献者，”共同通讯作者和第一作者Dr. Andras Heczey说，他是Baylor和Texas Children’s的儿童肿瘤学助理教授和Dan L Duncan综合癌症中心成员。“在过去的10年里，我们一直专注于增强这些细胞的抗肿瘤能力，最终目标是将它们带到临床。”

为临床试验准备NKT

将NKT细胞发展成一种免疫疗法的过程涉及到寻找一系列挑战的解决方案。例如，NKT细胞在血液中所占比例很低，所以Metelitsa、Heczey和他们的同事开发了将NKT细胞群培养到临床规模的高纯度方法。

尽管NKT细胞可以以多种方式对抗肿瘤，但它们似乎都是间接的。Metelitsa说:“与UNC的Gianpietro Dotti博士合作，我们为NKT细胞提供了一个工具——car -使它们能够直接攻击肿瘤。”“我们还为它们配备了IL-15，这是一种辅助工具，可以帮助它们在与肿瘤斗争时在患者体内存活下来。”

“癌症的汽车细胞免疫疗法的领域主要集中在UNC Lindberger综合癌症中心的癌症细胞免疫疗法教授和主任。“基于以前的临床证据，肿瘤内的NKT浸润与有利的临床结果相关，我们决定利用NKT的这种内在性质，并用额外的子弹 - 所谓的汽车 - 以进一步提高他们的能力摧毁他们的能力瘤。”

有了这些创新，研究人员继续在神经母细胞瘤患者的临床试验中测试CAR - NKT细胞。

临床结果

该临床试验正在进行中，本研究报告了前3例经过大量预处理的复发/难治性转移性神经母细胞瘤患者的结果。这些患者接受了CAR - NKT细胞的治疗，该细胞是在贝勒和德克萨斯儿童医院的细胞和基因治疗中心由患者自己的白细胞改造而成的。研究人员改造了95%的纯NKT细胞，其中一部分配备了CAR-IL15。

Metelitsa说:“我们最初的结果显示，NKT细胞可以以高纯度扩大到临床规模，通过基因工程表达CAR和IL15，并用于安全治疗晚期神经母细胞瘤患者。”

“此外，我们发现CAR-IL15 NKT细胞可以在外周血中检测到，它们在输注后扩大，运输到骨转移和骨髓，并发挥抗肿瘤活性，”Heczey说。“我们观察到一名患者的客观反应，至少50%的转移灶被清除。”

Antonio Montalbano博士和来自Immuna的其他共同作者，专门从事单细胞技术和AI免疫学方法，适用于其最先进的技术平台，允许分析单细胞的所有基因在汽车NKT患者产品中的水平。这些分析揭示了关于人NKT细胞的异质性的新信息以及其治疗修饰的分子细节。研究人员发现了九个NKT细胞的子集，并且汽车受体似乎优先考虑到一个被确定为集群的集合。进一步的研究将有助于了解这些发现的影响。

“我们的研究表明，可以使用具有天然抗肿瘤能力的免疫细胞，并通过设计者合成受体增强它们的肿瘤抗击力，开辟了应用这种策略对抗治疗实体瘤的可能性，”Metelitsa表示。

“通过利用Immunai的端到端人工智能和计算分析平台，我们能够在单细胞水平上瞄准CAR - engineered NKT细胞。这项研究的发现对于为癌症患者开发更精确和有效的治疗方法至关重要，”免疫公司基因组学技术负责人Montalbano说。“我们期待与贝勒继续我们的研究，以推进治疗发现、加速药物开发和改善患者预后为目标。”

此次Baylor研发的NKT平台已被授权给Kuur Therapeutics，用于推进临床开发。

贝勒公司副总裁兼首席风险官肖恩·戴维斯(Shawn Davis)表示:“贝勒-库尔治疗公司的合作正产生我们一开始所设想的那种结果。”Metelitsa实验室开发的改良NKT平台与其他细胞治疗平台不同，为癌症的治疗提供了新的途径，这些癌症对免疫治疗方法提出了挑战。今天宣布的这一令人鼓舞的发现支持了NKT平台提供有前途的替代方案的潜力，特别是在实体肿瘤的治疗上。”

---

---