研究发现，一种常见的营养补充剂可能会促进癌症免疫治疗
路德维希癌症研究所的一项研究揭示了肿瘤恶劣的内部环境破坏T淋巴细胞的机制，T淋巴细胞是抗癌免疫反应的主要细胞剂。报道自然免疫学,该研究描述了肿瘤微环境中普遍存在的各种应激源如何破坏肿瘤浸润T淋巴细胞(TILs)的发电机或线粒体，将它们推向一种被称为终极衰竭的永久迟缓状态。
这项由路德维希·洛桑准会员何平志领导的研究还发现，一种广泛使用的营养补充剂——烟酰胺核苷(NR) -帮助TILs克服线粒体功能障碍并保留了它们攻击黑色素瘤和结肠癌小鼠模型肿瘤的能力。
“TILs通常对癌细胞表达的抗原有很高的亲和力，”Ho说。“这意味着，原则上他们应该进攻癌症细胞大力。但我们通常看不到。人们一直想知道这是为什么，因为这表明免疫系统中最好的士兵在进入肿瘤战场时也很脆弱。我们的研究为这种情况的发生提供了一种机制理解，并提出了一种可能的预防策略，可以在临床试验中快速评估。”
肿瘤内部经常缺氧，缺乏必要的营养物质，如葡萄糖。细胞在这种压力条件下调整它们的代谢过程例如，通过制造更多的线粒体并燃烧它们的脂肪储备来补偿。
在肿瘤中，已知癌症抗原的长时间刺激会将til推入一种以pd -1表达为标志的耗尽状态，pd -1是一种抑制T细胞反应的信号蛋白，是现有的“检查点封锁”免疫疗法的目标。如果持续下去，这种疲劳会变成永久性的，甚至在癌症抗原的刺激被移除后也会持续下去。
Ho和他的同事们发现，耗尽的TILs中充满了受损或“去极化”的线粒体。像旧电池一样，去极化的线粒体基本上缺乏细胞器产生能量所需的电压。
“我们的功能分析揭示了那些具有最去极化线粒体的T细胞表现得最像最终耗尽的T细胞，”Ho说。
Ho和他的同事们表明，去极化线粒体的积累主要是由于TIL无法通过一个被称为线粒体自噬的过程来清除和消化受损的线粒体。Ho说:“TILs仍然可以制造新的线粒体，但因为它们不移除旧的线粒体，所以它们缺乏容纳新线粒体的空间。”
这些TILs的基因组也被重新编程表观遗传修饰——添加到DNA及其蛋白质包装中的化学基团——诱导与终极衰竭相关的基因表达模式。
研究人员发现，有丝分裂的崩溃源于一系列因素的聚合:癌症抗原的慢性刺激、PD-1信号以及营养和缺氧的代谢压力。他们还表明，将TILs固定在最终耗尽状态的表观遗传重编程是线粒体功能障碍的结果，而不是原因。
其他研究人员所做的相关工作——包括当前研究的共同作者，路德维希·洛桑研究员尼古拉·瓦尼尼和路德维希·洛桑分部主任乔治·库科斯——已经表明，NR，一种维生素B3的化学类似物，可以促进线粒体自噬并改善多种其他细胞类型的线粒体适应性。
考虑到这一点，研究人员探索了NR是否也可以防止til走向终极衰竭。他们的细胞培养实验表明，补充剂改善了T的线粒体适应度和功能细胞在类似于肿瘤微环境．
更值得注意的是，膳食补充NR刺激了TILs在皮肤癌小鼠模型中的抗肿瘤活性结肠癌．当与抗pd -1和另一种检查点阻断剂抗ctla -4免疫疗法联合使用时，它显著抑制了小鼠肿瘤的生长。
“我们已经证明，我们可能能够使用营养方法来改善检查点封锁免疫治疗癌症，”Ho说。
他和他的同事们现在正在探索去极化线粒体的信号，这些信号通过表观遗传学对TILs进行重新编程，以应对最终的衰竭——这些信息可以更广泛地应用于改善癌症免疫疗法。
