联合用药对罕见的周围神经鞘肿瘤有效

周围神经的恶性肿瘤是罕见的，但具有侵袭性，很难成功治疗。现在，美国的研究人员已经证明，两种类型的抗癌药物MEK和SHP2抑制剂的组合，可以有效地靶向驱动癌症生长的机制。

Wang Jiawan博士将在网上举行的第32届EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会上介绍她的发现，尽管这项工作已经在细胞和小鼠中进行，但这一发现意味着对改善这种癌症患者的治疗和结果有直接的影响。其中一种被测试的药物已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准，另一种目前正处于临床试验阶段，无论是作为单一药物还是作为药物结合用其他药物，治疗多种癌症。

恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是神经周围结缔组织的癌症，被归类为肉瘤。虽然在普通人群中每10万人中约有1.5人发生，但它们占所有软组织肉瘤的5%至10%。他们接受手术治疗，化疗，有时放疗，但预后总体较差，儿童的平均生存时间为30个月。

“对这种疾病的新疗法有迫切的、未得到满足的需求，”王医生说。“我们的发现具有直接的转化意义，并可能为未来MPNST患者的临床试验提供信息。”

王博士是美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院肿瘤/儿科肿瘤系的博士后研究员，她和她的同事们，也在约翰霍普金斯大学，由Christine Pratilas博士领导，知道在大多数这些肿瘤的生长是由一种称为神经纤维蛋白1 (NF1)的蛋白质的损失驱动的，这种蛋白质调节一种称为RAS/MEK/ERK的细胞信号通路。神经纤维瘤病是一种遗传性疾病，肿瘤通常是良性的，在神经系统中生长。然而，这些良性肿瘤可以转变为恶性肿瘤，因此患有1型神经纤维瘤病的人患MPNST的风险很高。在实验室对细胞和小鼠进行测试时，旨在抑制MEK的抗癌药物对MPNST的作用有限。

王博士发现了MPNST如何调整其对抗癌药物的反应，这些药物会破坏驱动其生长的信号。她发现细胞表面受体被称为受体酪氨酸激酶(RTKs)的蛋白质与参与细胞信号传导的RAS蛋白相互作用，以限制癌细胞对抑制MEK的药物的敏感性。

“由于没有药物可以抑制RAS，我们认为另一种策略是使用a药物对抗一种叫做SHP2的蛋白质，当rtk活跃时，SHP2在RAS的激活中发挥作用，以调节细胞的生存和增殖，”她说。

王博士在实验室中研究了现有的SHP2抑制剂SHP099对MPNST细胞的活性，发现它产生了适度的反应。然而，SHP2抑制剂与MEK抑制剂的联合使用效果更好。

她说:“我们发现这种组合在对MEK抑制有抗性的MPNST中有效，在丛状神经纤维瘤中也表现出疗效，丛状神经纤维瘤是一种异常但良性的肿瘤，常见于1型神经纤维瘤患者。”“然后，我们在小鼠身上证实了MPNST组合的疗效。我们测试的MEK抑制剂是曲美替尼(trametinib)，这是fda批准的治疗黑色素瘤、肺癌和甲状腺癌的药物，而SHP2抑制剂SHP099是与另一种药物TNO155相关的化合物，TNO155目前正在临床开发中，作为单药或与其他药物联合用于几种癌症类型。我们测试的小鼠对曲美替尼和SHP099的低剂量组合耐受良好。”

由于潜在的不良副作用，可能存在与SHP2和MEK抑制剂联合治疗患者相关的担忧，因此需要在患者中进行研究以评估联合治疗的安全性。然而，王博士认为，如果两种药物都使用低剂量，那么高剂量药物预期的副作用可能会被最小化。

她说:“在我们的工作中，我们使用了0.3 mg/kg曲美替尼和/或50 mg/kg SHP099的低剂量治疗方案，每天一次，连续5天，休息2天，我们没有观察到明显的体重减轻，尽管一些接受这两种药物组合的小鼠出现了一些脱发，表明可能存在皮肤毒性。”

研究人员的下一步是在广泛的患者来源的MPNST中测试药物组合，这些MPNST已移植到小鼠体内。如果结果是成功的，那么结合可以进入临床试验在病人。这意味着这项研究的结果可能需要两年的时间才能转化为针对患者的新的更好的治疗方法。

Emiliano Calvo教授是EORTC- nci - aacr研讨会的联合主席;他是西班牙马德里START马德里集团的主任，也是START马德里积分中心Oncológico马德里Clara Campal医院的临床研究主任，他没有参与这项研究。他说:“这项研究是一种创新的基于生物学和机制的方法，用于解决由RAS激活驱动的肿瘤问题，并对当前的治疗方法有抗性;这绝对是一个未被满足的重要需求。与大多数药物组合一样，如何以足够大的剂量同时给予这两种药物，使正确的剂量到达肿瘤，而不使患者暴露在严重的不良副作用中，这将是一个临床挑战。我们怀着极大的兴趣和兴奋，期待着在患者身上进行这种组合的早期试验。我们迫切需要新的、更好的方法来治疗这些患者。”