基因组研究揭示下丘脑在炎症性肠病中的作用
费城儿童医院(CHOP)的研究人员利用复杂的3d基因组图谱，并结合全基因组关联研究(GWAS)的公开数据，发现炎症性肠病(IBD)与压力和抑郁之间存在显著的遗传相关性。研究人员进一步发现了与IBD风险相关的新基因，这些基因富集于来自下丘脑的神经元(来自大脑中控制压力和抑郁的重要部分)和来自结肠细胞的类器官(来自结肠细胞的区域，在IBD的背景下更常被研究)。
研究结果发表在细胞与分子胃肠病学与肝病学．
“我们的研究结果暗示了下丘脑在IBD遗传易感性中的作用，”高级作者Struan Grant博士说，他是CHOP空间和功能基因组学中心的主任，也是糖尿病研究的Daniel B. Burke教授。“以前的流行病学数据显示，IBD和压力还有抑郁症，现在我们有了基因组学数据来支持这种联系。我们的研究结果表明，在IBD发病机制的背景下，下丘脑值得进一步研究。”
IBD包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，主要是一种以胃肠道炎症失调为特征的免疫介导疾病。病程范围从慢性活跃性到间歇性或罕见的发作。已知多种遗传和环境因素有助于IBD的发病，包括通过GWAS分析报告的230多个疾病位点。许多基因驻留在这些位点的通路涉及到免疫系统和微生物组。
然而，也有越来越多的证据表明IBD与压力和抑郁有临床联系。鉴于下丘脑在应激反应和抑郁症发病机制中的作用，研究人员决定探索下丘脑在IBD中的遗传作用。
首先，研究人员使用公开数据，在IBD和抑郁症之间进行了基因相关性分析，以评估这两种疾病之间的基因共性程度。研究团队使用抑郁作为压力的替代指标，因为GWAS在压力定义上的努力有限，而相比之下，抑郁症的遗传学研究相对较好，导致了大量相对统一的工作。
通过分析11种自身免疫性疾病与抑郁症的相关性，研究人员发现IBD是统计上与抑郁症呈正相关的最显著特征，尽管哮喘和多发性硬化症也被指出高度相关。
研究小组进行了进一步的分析，以验证IBD和抑郁症．首先，他们测量了来自直肠活检的下丘脑样神经元(HNs)和结肠镜中与ibd相关的基因变异在3-D基因组模式中的富集情况，发现了非常显著的HNs增加了4倍，而在更知名的结肠镜环境中增加了7倍。然后，研究人员使用CHOP设计的一种复杂的“变异到基因定位”方法来确定在这些丰富的信号下，哪些基因与IBD的发病机制有关。然后，评估这些相关基因，研究人员寻找可能受ibd相关基因变异影响的途径。
通过这种变异到基因的定位工作，研究人员发现HNs中的25个基因与IBD的风险相关。其中11个基因在大脑中有已知的功能，特别是CREM、CNTF和RHOA，这是编码压力关键调节因子的基因。其中7个基因也与结肠管有关。在途径方面，研究人员观察到激素信号通路的总体富集，除了预期的免疫和微生物组信号通路的富集。
Grant说:“我们提出，一些ibd相关的变异改变了下丘脑-垂体-肾上腺轴和应激反应，这反过来可能在患者易患此病和加剧其表现中发挥作用。”“未来的研究将进一步完善我们对下丘脑在IBD发病中的作用的理解。”
进一步探索
