两次分子握手来增强听力

我们之所以能听到声音，部分原因是我们内耳内的微小纤维有助于将声音、音乐和噪音转换成电信号，并发送到我们的大脑进行处理。现在，科学家们已经在原子水平上绘制并模拟了这些细丝，这一发现揭示了内耳的工作原理，并有助于研究人员更多地了解人们如何以及为什么失去听力。

该研究结果于上周发表在《科学》杂志上美国国家科学院院刊，包括内耳中非常细的细丝，称为尖链。当声音振动到达内耳时，这些振动会导致耳蜗尖端的链接拉伸并打开内耳耳蜗内感觉细胞的离子通道，耳蜗是一个微小的蜗牛形状的器官，让我们的大脑能够感知声音。当尖端连接打开这些通道时，这一行为触发了我们理解为声音的耳蜗电信号。

提示链接对听力至关重要;它们的故障会导致听力损失和平衡障碍。尖链是由钙粘蛋白-23和原钙粘蛋白-15组成的，科学家们已经了解到它们与遗传性耳聋有关。科学家们知道耳尖连接对听力和平衡很重要，但在这项研究之前，他们不知道耳尖连接是如何构造的原子水平．

这项研究的主要作者、俄亥俄州立大学化学和生物化学副教授马科斯·索托马约尔(Marcos Sotomayor)说，从本质上讲，科学家们以前拥有尖端链接的低分辨率图像。这项工作为他们提供了高分辨率的图像，并显示了形成尖端链接的两种蛋白质之间的关键联系。

索托马约尔说:“现在，我们可以看到原子，我们可以制作基于物理的电影，展示这些尖端链接如何响应声音产生的力。”“这可以告诉我们更多关于这些是如何工作的，以及当它们停止工作时会发生什么。”

研究人员分离出部分尖链蛋白，并使用x射线晶体学(一种允许科学家获得生物分子原子分辨率结构的方法)建立了由原钙粘蛋白15组成的完整尖链部分的原子模型，以及它与钙粘蛋白23的连接。

对这些蛋白质的研究始于十多年前，当时索托马约尔获得了钙粘蛋白23和原钙粘蛋白15尖端的第一个结构，并发现这些蛋白质通过延长的分子“握手”相互作用。在上周发表的研究中，研究人员表明，这种连接通过两次分子“握手”来加强纤维。这些“握手”被认为是听力和内在平衡所必需的耳朵在所有脊椎动物中。

研究人员使用原子模型对尖端连接进行计算机模拟，以观察它们的作用。

索托马约尔说:“这是迄今为止最完整、最先进的尖端分子模型和模拟，需要使用大量的计算资源。”

这些模拟是在俄亥俄超级计算机中心、德克萨斯高级计算中心和匹兹堡超级计算中心的超级计算机上进行的，使用了多达1000个计算核并行工作数月。这些模拟揭示了尖端链接在响应声音时的复杂动力学。模拟轨迹类似于分子“电影”，突出了尖端链接可以表现为软弹簧或硬电缆拉动离子通道的条件，从而使我们能够听到声音。

索托马约尔说:“这些结构还揭示了在遗传性耳聋中发生突变的尖链位点。”“因此，我们可以尝试了解当这些位点被突变修改时，尖端链接发生了什么，不仅通过观察静态结构，还通过观察尖端链接响应声音的模拟轨迹。”

我们耳朵的所有部分都是为了将声波转换成电信号，供大脑处理。声音首先到达外耳，然后传播到中耳，在那里它撞击鼓膜，导致中耳内的骨头移动。这种运动导致声音振动继续进入内耳，在那里，振动最终到达耳蜗，成为大脑的电信号。这个过程发生得很快，在百万分之一秒内，但如果系统的任何部分出现故障，声音信号要么变得混乱，要么根本无法到达大脑。

Tip链接是一个已经微小而复杂的系统中最小的部分。它们附着在显微镜下的头发顶部，这些头发比你头上的头发或耳朵里的细毛要小得多，随着年龄的增长，耳朵里的细毛开始在镜子中显现出来。内耳耳蜗中的微小毛发位于被称为“毛细胞”的感觉细胞之上，并随着声音振动而移动。毛细胞束运动的力量导致顶端链接打开非常小的通道，让正电荷离子从细胞外移动到细胞内，为从耳蜗传输到人脑的电信号创造了基础。

类似的毛细胞位于内耳前庭系统，负责我们的平衡感。当我们移动头部时，前庭毛细胞束会剪切和拉伸它们的尖端链接来触发电信号大脑用来保持我们的平衡和凝视。

索托马约尔说:“如果你没有小费链接，你就听不到，也就无法保持平衡。”“它们是必不可少的。”

索托马约尔说，这种对尖端链接蛋白质原子结构的新理解，可以帮助研究人员和医生更多地了解尖端链接失效的原因，以及如何预防失效。形成尖端连接的两种蛋白质，钙粘蛋白-23和原钙粘蛋白-15，也存在于大脑和眼睛的光感受器中。当这些蛋白质完全没有功能时，严重的耳聋会伴随进行性失明，这种疾病称为Usher综合征。原钙粘蛋白15的新结构正在指导各个研究小组的努力，他们试图使用这种蛋白质的工程版本进行Usher综合征基因治疗。