胰腺癌:发现具有不同侵袭性的亚型

胰腺肿瘤尤其令人恐惧。通常发现较晚，死亡率高。到目前为止，还没有针对性和个性化的治疗方法。德国癌症研究中心(DKFZ)和海德堡干细胞技术和实验医学研究所(HI-STEM)的科学家们现在首次成功地定义了胰腺癌的两种不同侵袭性的分子亚型。这为肿瘤的起源提供了新的见解。在侵袭性较强的一类肿瘤中，一种被称为“病毒拟态”(viral mimicry)的现象会导致促癌炎症反应。这可能是发展靶向的，以亚型为导向的治疗的起点。研究结果已发表在该杂志上癌症的发现．

胰腺癌尤其阴险。这种疾病通常在很长一段时间内没有症状地发展，只有在难以治疗的晚期才会被诊断出来。因此，这种肿瘤疾病的死亡率特别高。与许多其他癌症相比，科学家们还没有成功地确定靶向个性化治疗的有效靶点。大多数晚期肿瘤患者接受类似的治疗——通常包括联合化疗。

大约95%的胰腺癌病例是所谓的腺癌。DKFZ和HI-STEM的干细胞研究员Andreas Trumpp解释说:“过去，人们曾试图找出遗传差异，但事实证明，所有胰腺腺癌都携带类似的突变集合。”特朗普的团队现在与海德堡大学医院外科合作，选择了一种不同的方法。从组织样本从患者身上，他们首先从肿瘤的复杂细胞混合物中分离出纯癌细胞，其中包含大量结缔组织、血管和免疫细胞。然后，研究人员对纯化的肿瘤细胞的基因组进行了研究，以寻找不同的基因甲基化模式．这些是附着在DANN分子上的化学标签，决定一个基因片段是否活跃。

“基于肿瘤基因组的甲基化模式，我们能够定义两种完全不同的腺癌亚型，它们在致癌过程和侵袭性上有所不同，”当前出版物的第一作者Elisa Espinet说。其中一种亚型的侵袭性更强，实际上直接由胰腺导管系统的导管细胞发展而来，而侵袭性较低的肿瘤则由腺细胞发展而来。Espinet解释说:“我们因此发现了一种分子特征，使我们能够区分临床上也不同的两种胰腺癌亚型。”

更重要的是，通过对甲基化模式的进一步分析，海德堡大学的研究人员发现，在更具侵略性的亚型中，基因组中非常特定的区域携带的甲基更少。这些基因组区域包含了所谓的内源性逆转录病毒的序列，这是在进化过程中保留在人类基因组中的病毒的残余。由于它们DNA的甲基化，它们通常是沉默的，在健康个体中不起重要作用。然而，在这种亚型中，当甲基被去除并形成双链RNA链时，它们再次变得活跃。

这种类型的RNA分子通常不会出现在人体内，因此是免疫系统病毒进入细胞的警告信号。因此，干扰素系统被激活并试图对抗入侵的病毒。因此，炎症信使也在肿瘤附近被释放。埃斯皮内说，在转基因肿瘤细胞中假装病毒感染被称为“病毒拟态”。在肿瘤中，病毒模拟促进某些炎症反应，进一步推动癌症生长，此外，可能刺激转移，即可怕的子肿瘤的形成。

DKFZ的研究人员仅在导管亚型中发现了病毒拟态，在健康的导管细胞中也发现了病毒拟态，但在健康的胰腺腺细胞或侵袭性较低亚型的胰腺癌细胞中没有发现病毒拟态。这就解释了为什么直接由胰管细胞发育的胰腺肿瘤(占所研究肿瘤的三分之一)特别具有侵袭性。

同时，该结果为胰腺癌更有针对性和个性化的治疗开辟了新的前景。“通过阻断不同部位的干扰素信号通路，我们能够显著减缓小鼠癌症的生长胰腺癌症细胞被转移了。然而，这些信号的调节是非常复杂的。我们现在正在寻找方法，不仅减缓肿瘤细胞特朗普在解释临床前研究的进一步进展时说。

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