令人惊讶的急性肝衰竭患者指出了潜在的治疗方法

急性肝衰竭是一种破坏性的、进展迅速的疾病，除非进行紧急肝移植，否则80%的病例会导致死亡。在发达国家，其主要原因是大量过量服用对乙酰氨基酚，也被称为扑热息痛。

一项研究发表在自然医学来自哈佛大学教授实验室的研究人员。魏茨曼科学研究所免疫系的Eran Elinav和Ido Amit，在使用小鼠急性肝失败后，他发现了三种新的肝细胞亚群，它们协调了这种情况的发展。科学家们还发现了来自肠道的信号微生物组以及患病的肝脏-联合激活这些细胞，并表明选择性阻断这些信号和消耗微生物组导致小鼠肝功能的显著改善和延长生存期。肝组织分析人类患者急性肝衰竭揭示了一种与研究中在小鼠身上发现的分子模式惊人相似的分子模式，这增加了在小鼠身上的发现在未来可能转化为人类治疗的希望。

Elinav实验室的博士后Aleksandra Kolodziejczyk博士与魏茨曼科学研究所的其他科学家和拉宾医学中心肝脏研究所的Amir Shlomai博士合作领导了这个项目。

Kolodziejczyk和她的同事们通过创造开始了他们的探索基因表达谱45,000个小鼠肝细胞，最终生成健康和急性肝衰竭条件下的全面肝细胞图谱。科学家们发现了49个细胞亚群，其中3个新的亚群——星状细胞、内皮细胞和库普弗细胞——随着小鼠急性肝衰竭的进展而异常激活。这些先前未描述的细胞亚群分泌了大量的物质，这些物质吸引了肝外的免疫细胞，从而导致了肝的损伤。这三种新的细胞亚型都有77个基因的特征表达模式，这种模式由相同的调节蛋白，转录因子myc控制，这表明这些细胞可能是通过一个共同的程序被激活的。

研究人员怀疑，新发现的激活途径可能受到肠道微生物组信号的调控。这在解剖学上是有道理的，因为胃肠道通过一个巨大的静脉网络流入肝脏，直接使肝脏接触肠道及其微生物产生的物质。当科学家们通过使用广谱抗生素来耗尽小鼠的微生物群时，肝功能衰竭的症状得到缓解。此外，当他们在缺乏微生物组的无菌小鼠中诱导急性肝衰竭时，情况比普通小鼠严重得多。对有和没有a的小鼠的进一步研究肠道微生物组揭示了在急性肝衰竭期间，由微生物组产生的不同分子积聚在肝脏中，在那里它们激活了导致肝损伤的三种肝细胞亚型中的MYC蛋白。在没有微生物组的情况下，MYC激活减弱，导致肝损伤减轻。

然后，Kolodziejczyk研究出MYC激活的分子细节。她发现，来自微生物组的分子通过三种细胞亚型的表面受体激活MYC程序，她早些时候发现这三种细胞亚型会加重肝功能衰竭。她还发现MYC程序以同样的方式被激活——即通过三种细胞亚型上的相同受体——由被扑热息痛损伤的肝细胞发出的信号激活。

当小鼠的基因功能受体被耗尽时，给予阻断MYC的药物或以其他方式中断这些受体和MYC之间的信号，它们不再出现急性肝衰竭，生存期延长。个体基因表达分析细胞显示，在治疗小鼠中，三种新发现的细胞亚型不再异常激活，这减少了免疫细胞浸润和由此产生的肝脏损伤。

最后，研究人员与Shlomai博士合作，分析了急性肝衰竭患者的肝脏样本，并将其与健康肝脏捐献者的样本进行了比较。那些来自患者而不是来自健康捐赠者的细胞，其特征是强健的MYC激活，这与在研究中观察到的相似老鼠．这些结果提高了通过药物阻断MYC程序，加上微生物组调节，可能被证明是急性肝衰竭的潜在治疗方法的可能性。

“我们的发现为全面了解微生物组如何与宿主相互作用提供了第一步急性肝衰竭Elinav说。“这些知识可能会为这种无法治愈的毁灭性疾病带来一种新的治疗选择。”

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