2020年10月23日

问答:了解脆性X染色体综合症的根源

脆性X染色体综合征(FXS)是最常见的遗传性智力障碍，其病因在实验室中很容易发现。在电子显微镜下，受影响的X染色体显示出一个畸形的尖端，这给了疾病的名称，并确定了导致基因故障的原因。这种疾病没有治愈方法，其症状包括学习障碍和多动症，并与自闭症有关。在美国，每4000到7000名男性中就有一人患有FXS，每8000到11000名女性中就有一人患有FXS。

大多数关于FXS的研究都集中在大脑的神经元上，即传递电脉冲和化学脉冲的细胞。但十年来，塔夫茨大学医学院(Tufts University School of Medicine)神经科学副教授杨永杰(Yongjie Yang)走了一条不同的道路，研究神经胶质细胞的作用，尤其是星形胶质细胞，它支持神经元功能，占大脑的一半以上。上个月，他在美国国家科学院院刊（PNAS),神经胶质．《塔夫茨杂志》采访了杨安泽的工作。

我们对FXS了解多少?

杨永杰:脆性X染色体综合征是由FMR1基因突变引起的，该基因编码FMRP蛋白，该蛋白存在于所有脑细胞中，对正常认知发育至关重要。这种突变实际上并没有改变遗传密码。相反，它会导致部分基因，特别是化学基础CGG的重复。我们都有不同数量的重复。如果你携带大约50个或更少，你的大脑发育将是正常的，但如果重复次数超过200次，你就会发生完全突变，你的大脑只会产生所需水平的10%到20%，尤其是如果你是男性。FXS在1943年被发现，但直到1991年，也就是将近半个世纪之后，这种基因突变才被发现。

自闭症谱系障碍(ASD)和FXS之间有什么关系?

了解脆性X染色体综合症的根源 — 杨永杰副教授表示，迄今为止，基于神经元研究的脆性X染色体综合征治疗试验都以失败告终。他说:“我们的胶质细胞/星形胶质细胞视角为寻找新靶标提供了一个全新的视角。”资料来源:Kelvin Ma

两者是混合在一起的。ASD更为常见，根据新的估计，每54个儿童中就有一个患有ASD。据信，1%到6%的ASD患者有FXS突变，该突变占ASD患者的最大遗传子集。许多患有FXS的人也是自闭症患者。FXS是一个学习和智力障碍自闭症谱系障碍包括广泛的社交和沟通挑战。

你最近研究的主要发现是什么?

研究神经胶质表明仅通过从星形胶质细胞中去除FMRP可诱导小鼠FXS的某些生理症状。所以在思考基因治疗对于FXS，我们需要考虑神经胶质细胞，而不仅仅是神经元。我们的PNAS这篇论文令人兴奋，因为它在小鼠和人类星形胶质细胞中定义了一种独特的、独特的fmrp依赖通路，该通路通过mGluR5调节从星形胶质细胞到神经元的通信，mGluR5是谷氨酸盐的一种重要受体，谷氨酸盐是触发大脑活动的神经递质。有趣的是，这种调节途径在神经元中没有发现。这也是第一个证明fmr1缺陷星形胶质细胞整体蛋白表达如何改变的研究。揭示参与FXS发展的星形胶质细胞特异性分子机制可以为我们提供潜在治疗的新靶点。