研究揭示了促进血液干细胞生长的突变，增加白血病和心脏病风险

随着人们的增长，造血干细胞（HSCs）中某些遗传突变 - 会产生血液和免疫细胞 - 最终会导致癌症或易于人们对心血管疾病的影响。

现在，两位科学家在马萨诸塞州综合医院，波士顿儿童医院和达纳 - 前癌症研究所的两个科学家团队都发现了一系列遗传基因变体，这些变体增加了在人们的HSC中积累了这些突变的风险寿命。这些突变导致两个与年龄相关的血液疾病中的一种：肌酚植物肿瘤（MPN）和克隆造血的不确定潜力（芯片）。MPN的人有太多成熟的红色和白血细胞和血小板，使它们倾向于白血病。芯片，影响超过70多人的近10％并增加了一个人的癌症和心脏病的风险，导致过量的血液茎细胞。

在出版的两篇论文中描述了结果自然，表明一些遗传基因变体促使血液干细胞自更新，可能导致血液干细胞的扩展池。这增加了血细胞随时间累积有害突变的风险，然后导致MPNS或芯片。

“令人兴奋的是，对于任何一种障碍的患者，我们开始了解为什么这些障碍会发生，以及是什么增加了他们的风险。我们希望这些发现可能最终建议的方法,我们可以减轻这种风险,“准会员Vijay Sankaran说Broad研究所,哈佛医学院儿科副教授,肿瘤学和血液学的临时首席在波士顿儿童医院和丹娜-法伯癌症研究所。bob电竞

“如果你能在这些与年龄有关的突变发生之前就阻止它们的出现，你可能会对从癌症到心血管疾病的所有疾病都有好处，”布罗德研究所(Broad Institute)的副研究员、马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)预防心脏病学主任普拉迪普·纳塔拉简(Pradeep Natarajan)说。哈佛医学院的助理教授

映射MPN风险

在过去的15年中，研究人员发现了在一个人的一生中获得的体细胞突变 - 这与MPNS相关联。但MPNS倾向于在家庭中跑，所以Sankaran想知道是否有任何种系突变 - 那些从父母传递给儿童影响的MPN风险。

在新的研究之一，SankAran及其同事 - 包括学习联合作者Erik Bao，Satish Nandakumar，以及来自2,949个MPN病例的数据和来自三个大队列的835,554次控制。他们确定了17种遗传变异，让人们面临MPN的风险，包括从未在以前没有识别的七种。许多变种落入了不编码蛋白质但相当调节基因的基因组的部分。因此，研究人员进行了额外的实验以确定变体的生物后果。

“一旦我们开始看待这些变种正在做的事情，它就会很快就是我们所有人都参与了血液干细胞，”Sankaran说。“这真的让我们有机会了解更多关于HSC的生物学。”

研究小组发现，即使在MPN出现之前，有风险变异的人比没有变异的人有更多的造血干细胞和更多的造血干细胞周转。在实验室研究分离的造血干细胞时，研究人员进行了类似的观察——例如，具有一种风险变异的造血干细胞在7天生长后产生了近3倍的细胞。

“我们认为大多数风险变量实际上是使HSC积累更多的突变，”Sankaran说。“他们最有可能增加影响一个细胞最终获得像JAK2 V617F等突变的可能性的干细胞整体池。”

但桑卡兰承认，这只是一种假设。他正在计划未来的研究，以更好地了解每种风险变体的确切功能，以及是否会增加造血干细胞的突变率。

目前，他说知道新的风险基因 - 这解释了MPNS中所见的18.4％ - 可能有助于确定谁是MPN的最高风险。Sankaran希望这个洞察力可能会导致减少这种风险的方法。

削减干细胞生物学

另一项新的研究专注于芯片，这标志着HSC的积累，并易于血液癌，心脏病发作和中风，提高人们死亡风险为40％。

“我们希望了解芯片的易感因素，理想情况下，芯片研究的高级作者Natarajan说，理想情况下，最终发病机制。

研究首次作者Alexander Bick（现在在Vanderbilt University Medical Center），他们的合作者转向了来自97,691人的遗传和健康数据，这些人已经通过国家健康大会的Trans-OMICS的全国卫生研究院进行了精密药物（TEMMED）计划。在这一群组中，59％的人是非欧洲血统，比大多数队列更高的百分比。

研究人员在TOPMed数据库中确认了4229名CHIP患者。通过比较这些人和对照组的基因组，他们发现了三个与CHIP相关的基因组区域，其中一个是新发现的与该疾病有关的区域。这种变异只在非洲血统的人身上发现，并且靠近一种名为TET2的基因。研究人员发现，这种变体会降低TET2蛋白质的水平。16名非裔美国人的血液中，TET2 mRNA水平低于正常水平。

当研究人员从实验室中取出小鼠的TET2基因时，这些动物增加了HSC的自我更新，导致更多的干细胞。同样，当团队拒绝了分离的人HSC中TET2的表达时，细胞殖民地迅速增长。

“我们不认为只有突变的获取就足以引起芯片;很多人在细胞或几个细胞中突变，细胞永远不会变得更广泛，”Natarajan说。但是，当您具有这种促进细胞生长的变种时，使得具有突变的细胞更积极地扩展。此外，增加数量的细胞周期也可以促进收购芯片突变”。

Natarajan表示，需要进行后续工作，以了解TET2对HSC的确切效果，最终是如何促进芯片的风险。

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