科学家利用人类基因组中的线索发现了新的炎症综合征

美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现了一种新的炎症性疾病，称为空泡、E1酶、x连锁、自身炎症和躯体综合征(VEXAS)，这是由UBA1基因突变引起的。VEXAS引起的症状包括静脉血栓、反复发热、肺异常和髓细胞空泡(不寻常的腔样结构)。科学家们将他们的发现发表在了新英格兰医学杂志。

美国有近1.25亿人患有某种形式的慢性炎症疾病．这些疾病中有许多症状重叠，这往往使研究人员难以诊断特定患者的特定炎症性疾病。

NIH下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员和其他NIH研究所的合作者采取了一种独特的方法来应对这一挑战。他们研究了2500多名患有未确诊炎症疾病的个体的基因组序列，特别关注了一组与泛素化过程相关的800多个基因，这有助于调节细胞内的各种蛋白质功能和整个免疫系统。通过这样做，他们发现了一种与VEXAS(一种可能危及生命的疾病)有着复杂联系的基因。到目前为止，研究小组研究的VEXAS患者中有40%已经死亡，揭示了这种严重疾病的毁灭性后果。

通常，研究人员通过研究几个症状相似的患者，然后寻找一个或多个可能在致病过程中发挥作用的基因，从而发现一种以前不为人知的疾病。然而，对于NIH的研究团队来说，这并不是一个可行的选择。

NHGRI的临床研究员、论文的主要作者David B. Beck医学博士说:“我们有许多患有未确诊炎症的患者来到NIH临床中心，我们只是无法诊断他们。”“那时我们就有了用相反的方式来做这件事的想法。与其从症状入手，不如从基因列表入手。然后，研究未确诊个体的基因组，看看它会把我们带到哪里。”

在2560名未诊断出炎症症状的患者的基因组序列中，超过1000名患者有未诊断出的复发性发热和全身炎症。其余的是NIH未诊断疾病网络的一部分，患有不寻常的和未分类的疾病。

“我们的目标是看看2560名患者中是否有相同基因的变异，”Daniel Kastner医学博士说，他是NHGRI内部研究项目的科学主任，也是这篇论文的高级作者。“我们没有研究临床相似性，而是利用了共享的基因组相似性，这可能有助于我们发现一种全新的疾病。”

800人中基因其中，有一个很突出。三名中年男性在UBA1基因中有罕见的、具有潜在破坏性的基因组变异，但这三名男性似乎都有两个UBA1基因副本，其中一个副本含有突变，这并不意外，因为人类通常每个基因都有两个副本。然而，UBA1基因存在于X染色体中，而男性只有一条X染色体(和一条Y染色体)。

“我们看到这些都很惊讶，想知道这意味着什么。这就是它发生作用的时候——这只有在这些人体内存在镶嵌性时才有可能，”贝克博士说。

当一些人的细胞群发生突变，与身体的其他部分不同时，就会发生镶嵌现象。研究小组预测，患者体内有特定的细胞携带正常形式的UBA1基因，而其他细胞携带突变形式的UBA1基因。

利用dna测序方法，研究人员发现镶嵌现象确实存在于患者的髓系细胞中，髓系细胞是导致全身炎症的罪魁祸首，是抵御感染的第一道防线。

然后，研究人员分析了来自NIH不同队列和数据库的其他个体的基因组序列，从而发现了另外22名携带UBA1基因突变的成年男性。大多数人的症状包括血凝块在静脉中，反复发热，肺异常和髓细胞中的空泡(不寻常的腔样结构)。

在总共25名患者中，研究人员能够发现患者的各种临床风湿病和血液相关诊断之间的联系。由于这些情况存在于UBA1突变的人群中，研究小组将各种情况归类为一种新疾病:VEXAS。

“通过使用这种基因组优先的方法，我们已经成功地找到了一条线索，将所有这些看似无关、完全不同的诊断结果的患者联系在一起，”卡斯特纳博士说。

研究人员希望这种新的基因组优先策略将帮助医疗保健专业人员改善疾病评估，并为成千上万患有各种炎症相关疾病的患者提供适当的治疗。这项研究也可能为一种新的、更合适的炎症疾病分类铺平道路。

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