科学家在天使综合征基因治疗上迈出了重要一步
出生时母体UBE3A基因拷贝有缺陷的婴儿将患上天使综合征，这是一种严重的神经发育障碍，目前无法治愈，治疗方法也有限。现在，北卡罗来纳大学医学院的科学家们首次表明，基因编辑和基因治疗技术可以用于恢复人类神经元培养中的UBE3A，并治疗天使综合征动物模型中的缺陷。
这项工作，发表在自然并由北卡罗来纳大学神经科学中心主任、资深作者Mark Zylka博士和细胞生物学和生理学杰出教授W.R. Kenan Jr领导，为长期治疗或治愈这种使人衰弱的疾病，以及其他单基因疾病的治疗途径奠定了重要的基础。
“我们的研究表明，多种症状与天使有关并发症状可以用CRISPR-Cas9基因疗法治疗，”Zylka说。“我们现在正在北卡罗来纳大学教堂山分校临床医生的帮助下进行这项研究。”
天使综合征是由编码泛素蛋白连接酶E3A (UBE3A)的母体基因拷贝的缺失或突变引起的。父系UBE3A的拷贝在神经元中通常是沉默的，因此母系UBE3A的缺失会导致大脑大部分区域UBE3A酶的完全缺失。这是至关重要的，因为这种酶以蛋白质为目标进行降解，这一过程维持了脑细胞的正常功能。当这个过程出错时，就会出现天使综合症，这是一种大脑紊乱，症状包括严重的智力和智力障碍发育障碍癫痫发作，以及语言、平衡、运动和睡眠问题。
Zylka说:“打开UBE3A的父拷贝是一种有吸引力的治疗策略，因为它可以逆转疾病潜在的分子缺陷。”然而，父系基因被一条长链RNA沉默了，它产生于UBE3A的反义方向，它阻止了该基因父系拷贝的酶的产生。
Zylka实验室的成员，包括博士后Justin Wolter博士和Giulia Fragola博士，开始设计一种方法，使用CRISPR-Cas9通过破坏反义RNA将UBE3A酶恢复到正常水平。细胞培养的初步数据很有希望，Zylka获得了美国国立卫生研究院、安吉尔曼综合征基金会和西蒙斯基金会的资助，在人类神经元和疾病小鼠模型中测试他们的发现。
在自然由于UBE3A对正常大脑发育至关重要，因此早期治疗至关重要。研究人员发现，胚胎期和产后早期治疗挽救了在天使综合征患者中发现的模拟核心缺陷的物理和行为表型。值得注意的是，新生儿单次注射AAV可使父系Ube3a基因沉默至少17个月，数据表明这种影响可能是永久性的。研究人员还证明，这种方法在培养的人类神经元中是有效的。
齐尔卡说:“当我们得到这些结果时，我们都惊呆了。”“目前没有其他治疗天使综合征的方法能持续这么长时间，也没有治疗这么多症状。我相信其他人最终会认识到产前检测导致天使综合征的突变并在此后不久进行治疗的好处。”
Wolter补充说:“早期治疗的结果非常有希望。自从我们了解到我们可以降低小鼠的天使综合征的严重程度后，我们现在专注于改进我们的方法，使其适合于人类使用。”
在努力将这项研究转化为临床的同时，Zylka实验室将与卡罗莱纳发育障碍研究所(CIDD)的研究人员合作，以确定具有导致天使综合征的基因突变的婴儿的症状。
Zylka的实验室正在与CIDD主任Joseph Piven博士领导的CIDD研究人员合作，使用大脑成像和行为观察来识别婴儿天使综合征相关的症状。坊间报道表明，这些婴儿有喂养困难和肌肉张力降低，但迄今为止，这些和其他早期症状尚未被严格表征。
Zylka说:“我们的想法是使用基因测试来识别可能患上天使综合征的婴儿，在产前或出生前后进行治疗，然后将这些早期症状作为终点，在临床试验中评估疗效。”“我们和其他研究小组的数据清楚地表明，产前治疗有可能防止天使综合征的全面发展。”
作为自然在这项研究中，研究人员还发现，基因治疗载体通过整合到被CRISPR-Cas9切割的基因组中，阻断了反义RNA。这种所谓的“基因陷阱”可以被用来破坏其他长链非编码rna基因．
Zylka补充说:“我们非常高兴能继续这项工作，希望帮助儿童和家庭克服这种令人衰弱的疾病。美国国立卫生研究院、西蒙斯基金会和天使综合征基金会的支持对于推进这项工作至关重要。”
