大数据权限设计“智能”癌症疗法

寻找可以杀死癌细胞的药物，同时留下正常组织毫伤害是肿瘤学研究的圣杯。在两篇新论文中，旧金山和普林斯顿大学的科学家们用互补的策略来破解这个问题，这些问题在仍然惰性的“智能”细胞疗法 - 除非仅通过癌细胞中只出现在一起的蛋白质的组合来引发。

在Wendell Lim，Ph.D.及UCSF Cell Design倡议和国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心的实验室，探讨了这一普遍方法的生物方面。但新工作通过将尖端治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这项工作增加了强大的新维度。

为一篇论文，2020年9月23日发布细胞系统，Lim的实验室成员参加了Computer Scient of Computer Scient of Computer Scient of Computer Scient Cloyanskaya，Ph.D.的林伦敦刘易斯 - Sigler Institute综合组织学会和西蒙斯基金会的Flatiron研究所。使用机器学习方法，该团队分析了两者都发现的数千种蛋白质的大规模数据库癌症和正常细胞。然后，它们通过数百万可能的蛋白质组合来组装，以组装可以用于仅瞄准的组合目录癌细胞单独留下正常的。

在另一篇论文中，发表在科学11月27日，2020年，LIM及其同事展示了这种计算衍生的蛋白质数据如何用于推动癌症的有效和高选择性细胞疗法的设计。

“目前，大多数癌症治疗方法，包括细胞疗法，被告知“阻止这一点”或“杀死这一点”，“林，也是细胞和分子药理学的教授和椅子，UCSF Helen Diller家庭综合癌症中心的一名成员。”我们希望增加细微差别和复杂性治疗细胞的决定。“

在过去的十年，嵌合抗原受体（轿车）T细胞已经在聚光灯中作为治疗癌症的有力方法。在Car T细胞疗法中，免疫系统细胞从患者的血液中取出，并在实验室中操纵以表达将识别非常特定的标记或抗原对癌细胞的特异性受体。

虽然科学家们表明，汽车T细胞可以非常有效，有时会治愈性，在白血病和淋巴瘤如白血病和淋巴瘤中，这条方法尚未良好实体瘤，例如乳腺癌，肺或肝脏的癌症。这些固体癌症中的细胞通常份性抗原具有在其他组织中发现的正常细胞，这使得汽车T细胞通过靶向健康器官可以具有脱靶效应的风险。此外，实体肿瘤也经常产生限制汽车T细胞的功效的抑制微环境。

对于LIM，细胞类似于可以感知其环境的分子计算机，然后将该信息集成到做出决策。他说，由于实体肿瘤比血液癌更复杂，因此他说，“你必须制作更复杂的产品”来对抗它们。

在里面细胞系统由Ruth Dannenfelser，Ph.D.是普林斯顿特罗桑队的团队的前研究生，MD，MD，博士学位，LIM实验室的临床研究员，研究人员探讨了公共数据库来检查基因的临床研究所在正常和肿瘤细胞中，超过2,300个基因的表达谱看，看看抗原可以有助于区分另一个抗原。研究人员使用了机器学习技术来提出可能的命中，并查看哪些抗原聚集在一起。

基于该基因表达分析，LIM，Troyanskaya及其同事将布尔逻辑应用于抗原组合，以确定它们是否可以显着改善T细胞在忽略正常组织时如何识别肿瘤。例如，使用Booleans和，或者，或者，或者，或者，肿瘤细胞可能使用标记物“A”或“B”或不是“C”，但不是“C”仅在其中发现的抗原的正常组织正常组织。

为了将这些指令编程为T细胞，它们使用称为Synnotch的系统，可定制的分子传感器，允许合成生物学家微调细胞的编程。在2016年在LIM实验室开发的，Synnotch是一种能够设计的受体，以识别无数靶抗原。SynNotch的输出响应也可以被编程，使得一旦识别抗原，小区就执行一系列响应。

为了展示他们所拥有的数据的潜在力量，该团队使用Synnotch来编程T细胞以杀死肾癌细胞，表达称为CD70和AxL的独特抗原组合。虽然CD70也在健康的免疫细胞中发现，并且在健康的肺细胞中的AXL，具有工程晶体和逻辑门的T细胞仅杀死癌细胞并施加健康细胞。

“癌症和细胞工程领域的大数据分析领域都在过去几年中爆炸，但这些进步尚未汇集在一起​​，”特洛伊斯卡亚说。“治疗细胞与机器学习方法结合的计算能力使得可操作地使用越来越多的富含基因组和癌症的癌症。”

新的工作描述于新的科学纸张由前UCSF研究生Jasper Williams领导，展示了多种Synnotch受体可以是菊花，以创造出一系列复杂的癌症识别电路。由于SynNotch可以在“即插即用”方式中激活所选基因的表达，因此这些组件可以以不同的方式链接以产生具有不同布尔函数的电路，允许精确识别当这些细胞时的患病细胞和一系列响应。确定。

“这项工作基本上是一种细胞工程手册，为我们提供了如何构建不同类别的治疗性T细胞的蓝图，该T细胞可以识别可能存在于癌细胞上的几乎任何可能类型的组合抗原模式，”LIM表示。

例如，可以设计杂交接收器，使得当它识别抗原A时，该单元使得识别出B的第二丝带，其又可以诱导识别抗原C的汽车的表达。结果是所需的T细胞所有三种抗原的存在引发杀戮。在另一个例子中，如果T细胞遇到在正常组织中存在但不存在于癌症中的抗原，则可以对具有不起作用的晶体接收器进行编程，以使T细胞携带它死，使其捕获普通细胞从攻击和可能的毒性效果。

在里面科学纸张，使用这样的复杂的Synnotch配置，LIM和同事表明他们可以选择性地杀死携带混合物瘤和乳腺癌不同组合标记的细胞。此外，当将SynNotch的T细胞注入携带两种类似抗原组合的小鼠的小鼠时，T细胞有效，精确地定位它们被设计为检测，并且可靠地执行科学家设计的蜂窝计划。

LIM的集团现在正在探索这些电路如何用于汽车T细胞以治疗胶质母细胞，一种侵略性的脑癌形式，几乎总是与常规疗法致命的。

“你不只是在寻找一个魔法子弹目标。你正在尝试使用所有数据，”Lim说。“我们需要梳理所有可用的癌症数据，以找到癌症的明确组合签名。如果我们可以这样做，那么它可以推出这些更智能的细胞，这些细胞真正利用生物学的计算复杂性并对战斗产生真正的影响癌症。”

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