阻塞能源途径降低移植物抗宿主病,同时保留抗癌t细胞的影响
音乐目的就是癌症中心的研究人员发现,阻断t细胞的替代能源途径后造血干细胞移植有助于降低移植物抗宿主病(GVHD)在白血病的动物模型。
Xue-Zhong Yu,医学博士副主任,也是基础科学目的,和合作者在印第安纳大学医学院的发现供者t细胞必须有溶酶体酶的关键酸脂肪酶,以诱导移植物抗宿主病。
于实验室专注于理解生物移植物抗宿主病和graft-versus-leukemia效果之间的平衡。造血干细胞移植作为治疗选择一些白血病患者。给出了t细胞的干细胞移植供体白血病病人为了杀死癌症和引导病人的免疫系统。移植物抗宿主病临床是一个很大的挑战,因为捐献者,t细胞来源于骨髓,可以攻击病人的器官。从30%到70%的患者出现急性同种异体骨髓移植后移植物抗宿主病和15%死亡。
“当我们处理造血细胞移植,这是一个重要balance-blocking GVHD同时仍然允许t细胞来做他们的工作和控制癌症,”Yu说。
我们身体里的每一个细胞都有自己的代谢过程。细胞吃的食物转化为能量,以执行其预定的功能。然而,细胞代谢往往改变了各种疾病。于研究t细胞新陈代谢为了理解移植物抗宿主和graft-versus-leukemia响应之间的平衡。
大多数细胞在我们的身体需要氧气创建能源效率。然而,这项研究集中在脂质或脂肪,代谢。t细胞具有特殊的代谢过程:有时他们迅速繁殖,他们需要额外的能量来源游离脂肪酸。
溶酶体酸性脂肪酶是一种酶,打破了大的脂质和胆固醇为单个游离脂肪酸构建块。如果酶缺失,没有足够的能源生产的游离脂肪酸。这改变了t细胞的新陈代谢,进而改变t细胞功能。
临床上,广谱免疫抑制药物(类固醇和雷帕霉素)仍作为护理在患者严重的移植物抗宿主病的第一行。然而,Yu和合作者假设改变后t细胞新陈代谢可以降低移植物抗宿主病造血干细胞移植。
“我们知道,肠道是主要的器官移植物抗宿主病的影响。因为肠道有更少的氧气,t细胞依赖游离脂肪酸和必须使用溶酶体酸性脂肪酶。我们认为如果我们可以删除或屏蔽的活动,我们可以减少肠道的移植物抗宿主病。”
于实验室与印第安纳大学医学院的合作,用溶酶体酸性lipase-deficient小鼠模型。给小鼠t细胞缺乏溶酶体酸性脂肪酶是白血病。作为一个控制,正常小鼠t细胞的溶酶体酸性脂肪酶给另一组小鼠白血病。引人注目的是,收到的小鼠t细胞不溶酶体酸性脂肪酶没有得到严重的移植物抗宿主病。此外,捐助者的t细胞溶酶体酸性仍然lipase-deficient骨髓白血病细胞死亡。
增加临床转化的工作潜力,奥利司他,fda批准的溶酶体酸性脂肪酶抑制剂也在白血病模型进行测试。小鼠白血病服用奥利司他每隔一天在收到从正常老鼠骨髓捐赠者。类似于第一个与溶酶体酸性lipase-deficient实验骨髓与奥利司他,阻止溶酶体酸性脂肪酶的活性大大降低移植物抗宿主病而graft-versus-leukemia效应被保留。
此外,研究人员发现,抑制溶酶体酸性脂肪酶酶与奥利司他致病性t细胞的数量减少,增加调控t细胞的数量。致病性t细胞移植物抗宿主病的原因。调控t细胞是免疫系统的制动机制。他们帮助减少致病性t细胞的活性,防止GVHD的伤害。
因此,阻断溶酶体酸性脂肪酶活性与奥利司他优先阻止供者t细胞损害肠道但是允许t细胞功能在流通和杀死白血病细胞。
研究者的未来计划是更深层次的生物机制。例如,目前尚不清楚如何损失或抑制溶酶体酸性脂肪酶影响t细胞的其他代谢产物。将这一发现靠近诊所,Yu解释说,人类细胞可以用在一个特殊的小鼠模型,再现了人类免疫环境。
”看着肠道内的免疫细胞在技术上具有挑战性的。然而,结果是令人兴奋的,因为我们的假设进行验证。这些结果鼓励我们继续研究这个为了向患者提供更好的治疗方案。”
