大多数阿尔茨海默病患者的神经元中枢运输区功能异常
在阿尔茨海默病的最初症状出现的几十年前，大脑的神经元就开始分泌tau蛋白，这是已知的在疾病过程中发生的第一个变化之一。
高水平的tau的分泌形式可以在脊髓液而且，正如最近报道的那样，在血液中——已知是最终会患上阿尔茨海默病的最可靠预测者。
但关于tau蛋白的一个关键问题仍然没有答案:为什么阿尔茨海默病中神经元会分泌tau蛋白?
“由于tau分泌是阿尔茨海默氏症最早的事件之一，弄清楚为什么会发生这种情况可以告诉我们疾病的潜在机制，这对开发治疗方法至关重要。如果tau蛋白是烟，换句话说，什么是火?”斯科特·斯莫尔医学博士说，他是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院的鲍里斯和罗斯·卡茨神经学教授，哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任。
阿尔茨海默氏症患者神经元的“中央车站”普遍存在缺陷
斯莫尔实验室的一项新研究发现，在许多患者中，tau蛋白分泌来自大脑神经元内的微小故障隔间，这表明这些故障隔间通常与阿尔茨海默病的出现有关。
这些被称为核内体的小隔间，起着“中央车站”的作用，在细胞内运输蛋白质。这项新研究提供的证据表明，在其检查的患者中，约70%的内体运输被中断，包括那些只显示出阿尔茨海默氏症最初迹象的患者。
该研究结果首次提供了直接证据，证明内体交通中断——斯莫尔、哥伦比亚大学神经学主席理查德·马约博士和其他人此前已确定为阿尔茨海默病的根本原因之一——在该疾病患者中普遍存在缺陷。
“毫无疑问，内体功能障碍是阿尔茨海默氏症的一个组成部分，但它涉及的频率是未知的，”哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院神经科学助理教授萨布里娜·西蒙斯博士说，她领导了这项研究。
“我们的研究表明，如果恢复内体功能障碍的药物可以减缓阿尔茨海默病，那么这些药物可以帮助很大一部分患者。”
此外，这项研究的结果和新的生物标志物工具可以用来调查哪些易感基因或共病，如肥胖和糖尿病，破坏了内体运输并增加了患阿尔茨海默病的风险。
这项研究做了什么
研究人员正在寻找内体转运功能障碍的生物标志物，以确定其在阿尔茨海默病患者中的存在。使用具有相同内体运输缺陷的小鼠，研究人员在动物的脊髓液中寻找与正常动物不同的蛋白质。有三种蛋白质脱颖而出:两种是已知由核内体分泌的分裂蛋白，称为n-APLP1和n-CHL1。第三种是tau蛋白。
该研究随后检查了人们的脊髓液。首先，来自Janssen Pharmaceuticals(该研究的合作者)的研究人员开发了n-APLP1和n-CHL1的新生物标志物。有了这两种蛋白质的精确的新生物标记物和已经建立的tau生物标记物(目前用于诊断患者的生物标记物)，研究人员检查了它们在健康人中的关系。他们发现这三种蛋白质之间的关系非常紧密，这表明tau蛋白通常由内体途径分泌。
研究人员随后在阿尔茨海默病患者中寻找这三种蛋白质，发现大约70%的患者的脊髓液中这三种蛋白质都异常升高，甚至在那些处于疾病早期“前体”阶段的患者中也是如此。
恢复核内体运输能减缓阿尔茨海默病吗?
该研究鉴定了三种新的核内体运输中断生物标志物，可用于加速阿尔茨海默氏症药物的发现和临床试验，通过识别核内体功能异常的患者，并测量候选药物恢复核内体操作的能力。
斯莫尔实验室的研究人员正在努力寻找改善内体运输和减缓阿尔茨海默病的方法。几年前，他们在培养皿中的神经元中发现了这种化合物，现在正试图将这些化合物开发成治疗药物。他们还在开发基因疗法，可以纠正大脑内体运输中断。
研究人员正在测试这些疗法，看看它们是否能改善核内体人口贩卖在阿尔茨海默氏症动物模型中的作用疾病。
这项研究发表在一篇题为“Tau和其他在阿尔茨海默病脊髓液中发现的蛋白质与逆转录酶介导的内体运输有关”的论文中，该论文于11月25日在线发表科学转化医学。
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