对神经元自噬作用的惊人见解

来自柏林莱布尼茨-福schungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)和Charité的研究人员现在已经表明，自噬似乎保护了大脑中的神经元，但原因与之前假设的不同。当科学家们使用基因技巧来关闭自噬介导的细胞废物处理时，而不是像预期的那样检测蛋白质沉积，他们发现内质网水平升高，内质网是一个由膜囊组成的系统，其功能之一是钙储存。这导致神经递质释放升高，最终导致致命的神经元过度兴奋。这些全新的发现已经发表在著名的杂志上神经元．

自噬在维持健康细胞中起着关键作用，一个例子是受损细胞的降解和循环蛋白质分子或整个细胞器，如有缺陷的线粒体，通过所谓的自噬体。这种清洗机制对人体尤其重要神经元大脑在我们的一生中都在为我们服务，因为自噬可以清除蛋白质聚集物，比如发生在神经退行性疾病中的蛋白质聚集物。自噬的神经保护作用已经在模型生物的大量实验中得到了证实。

然而，这种保护作用的原因可能与之前假设的不同。通过研究自噬在中枢神经系统来自莱布尼茨- forschungsinstitut für分子药理学(FMP)的Volker Haucke教授和他的研究小组现在得出了全新的见解。

利用一种遗传技巧，研究人员首先关闭了一个基本的自噬基因，然后用蛋白质组学分析神经元蛋白水平。先前假设主要通过自噬降解的蛋白质在神经元中根本没有富集——尽管这是意料之中的，如果它们的降解是通过自噬发生的。

该研究的主要作者Marijn Kuijpers说:“这完全出乎我们的意料。神经元．“但更让我们惊讶的是，我们在神经元中发现了什么。”

最大的细胞内钙缓冲液不再降解

研究人员在神经元轴突中发现了异常高水平的内质网，而不是预期的自噬基质。所有细胞中都有这些膜囊和小管，它们的功能之一就是在细胞内为各种物质提供大量的储存钙．钙的调节反过来对中枢神经系统中的兴奋性传递至关重要:当神经元相互交流时，钙通道在突触处打开，导致细胞外钙流入突触，并从突触囊泡释放神经递质(神经元信使)。钙可以被泵出神经元或进入内质网，也可以根据需要从那里重新释放。

当自噬被关闭时，内质网的钙储存被破坏。研究人员发现，内质网的钙缓冲功能不再正常工作，导致轴突和突触中的钙水平升高。这反过来促进了兴奋性递质谷氨酸的释放，从而导致永久性的神经元过度活跃。

兴奋性神经递质释放太多才是问题所在

“到目前为止，人们认为自噬减少意味着释放更少的传递分子。我们现在证明了完全相反的情况，”博士后Marijn Kuijpers在评论她的研究结果时说。“神经递质释放太多，而不是太少才是问题所在。因此，神经元变得不那么具有可塑性，我们怀疑它们最终会因过度兴奋而死亡，”Charité的迪特马尔·施密茨教授补充道，他的团队参与了这项研究。

因为这项研究是用健康的神经元进行的年轻的动物但这并不排除自噬在病理条件下的额外功能，例如阿尔茨海默病。也就是说，这项研究对于我们对自噬生理学的基本理解至关重要。

“综合考虑，我们的发现将我们对中枢神经系统自噬的理解放在了一个新的基础上，”小组负责人沃尔克·豪克教授说。例如，这一新信息可以解释为什么随着年龄的增长，自噬功能下降，学习变得更加困难。“提高已经过度活跃的突触是不可能的;它已经达到了极限，因此，几乎无法进行塑性强化——这是学习的基本要求。”

用这个新的理解来探索触发的关键问题

然而，关键问题是神经元中哪些调节机制触发了自噬，这仍然是一个悬而未决的问题。虽然营养物质的可用性对身体的其他细胞有调节作用，但禁食已被证明能刺激细胞废物的处理——迄今为止，中枢神经系统中还没有触发自噬的机制。

“如果我们知道是什么产生或多或少自噬在神经元中，我们将能够在某个时候进行治疗干预，”Haucke教授说。“我们现在渴望更多地了解这个至关重要的问题，我们目前的研究为这一努力提供了一个很好的起点。”