分子伴侣如何溶解与帕金森氏症相关的蛋白聚集体

在许多神经退行性疾病如帕金森氏症中，蛋白质聚集在大脑中形成，并被认为是导致神经元细胞死亡的原因。然而，存在着一种细胞防御机制，可以抵消这些聚集物，称为淀粉样纤维，甚至可以溶解已经形成的纤维。这种防御机制是基于热休克蛋白70家族(Hsp70)的分子伴侣，即蛋白质折叠助手的活性。

来自海德堡大学和德国癌症研究中心的分子生物学家研究了HSP70系统如何分解淀粉样纤维的Parkinson-specific蛋白质试管中的α-突触核蛋白。由Bernd Bukau博士领导的研究小组希望他们的研究结果能为帕金森病如何发展以及如何影响它提供新的见解。该研究结果发表在杂志上的两篇文章中自然。

所有细胞中的蛋白质，从细菌到人类细胞，都需要折叠到它们原来的状态。氨基酸组成块的链具有赋予蛋白质功能的特定三维结构。这种正确折叠的状态经常受到外部和内部影响的威胁，这些影响可能导致错误折叠，从而损坏蛋白质。受损的蛋白质有可能聚集，或者聚集成更长的链，即淀粉样原纤维。例如，帕金森病中的α-突触核蛋白就会发生这种情况。反过来，这些原纤维是更大沉积物的起点。

海德堡大学(Heidelberg University)分子生物学中心(Center for Molecular Biology)和德国癌症研究中心(DKFZ)的研究员布考(Bukau)解释说:“这种纤维聚集物的形成过程会损害细胞，甚至导致细胞死亡，就像帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病一样。”

布考的研究重点是如何蛋白质聚集体可以溶解。在早期的工作中，他和他的团队成功地鉴定了一种在溶解纤维菌聚集体中发挥至关重要作用的细胞活性，这是基于HSP70家族的伴侣。HSP70伴侣有助于其他蛋白质用折叠，甚至可以分离和重叠聚集蛋白质。Bukau和Postdoc博士的最新研究Anne Ten思克显示HSP70伴侣对α-突触核蛋白蛋白的帕金森特异性淀粉样蛋白原纤维的影响。α-突触核蛋白是一种小蛋白质，有助于在大脑中释放称为神经递质的信使，尽管其确切的功能仍然不清楚。已知是在帕金森病人的患者中发现了这种特定蛋白质的大量沉积物，并且存在与疾病有争议的关系。

在生化实验中，海德堡科学家最近能够表明人HSP70伴侣依赖于两种特定的共伴侣伴侣的辅助，以溶解α-突触核蛋白蛋白的淀粉样蛋白原纤维。这些蛋白质的精确稳定的相互作用导致伴侣络合物在原纤维表面上形成，然后分解聚集体。

“这是α-突触核蛋白原纤蛋白表面上许多伴侣蛋白的纯局部积累，从而产生了分解原纤维并分离α-突触核蛋白分子的力，”解释道。伴侣在原纤维的受限制表面上的邻近邻近在创造强大的拉力以破坏原纤维中起着决定性作用。

第二项研究，发表于自然的研究集中在一种以前未知的调节机制上，这是一种分子开关，它启动了Hsp70的整体伴侣活性，以溶解淀粉样纤维。这种机制是基于DNAJB1共同伴侣的不同部分与Hsp70伴侣之间的一系列直接相互作用。这最终会激活Hsp70以ATP作为能量来源，使其有可能有效地与原纤维结合并影响其解体。

“我们两项研究的最新结果给了我们对淀粉样蛋白原纤维溶解的分子理解。我们能够证明伴侣像溶解原纤维的机器一样工作，”加入Bukau。根据Heidelberg研究员，这为特定针对基于伴侣的蜂窝防御机制的代理商开辟了新的途径淀粉样蛋白形成。更好的理解这是怎么回事伴护活动影响了过程神经退行性疾病因此，对于这些研究中所描述的发现的治疗性开发具有至关重要的意义。

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