快速方法在万亿种可能性中发现有效的COVID-19单克隆抗体

匹兹堡大学医学院的科学家们发现了识别针对SARS-CoV-2(导致COVID-19的病毒)的有效、中和的人类单克隆抗体的最快方法。

这种方法——以及对一种名为“Ab1”的抗体进行的三项成功的动物研究——在今天的《生物医学杂志》上被描述美国国家科学院院刊．Ab1有望在明年初进行人体临床试验。

在任何时候，人体含有多达100亿种不同的抗体．资深作者、皮特抗体治疗中心(CAT)主任dimitter Dimitrov博士和他的团队在过去几年里建立了多个包含1万亿个人类抗体的文库，从几百人身上提取了样本。有了这么大的数量，这些文库很可能包含一种对抗任何病原体的有效抗体——挑战在于在文库中识别正确的抗体，这是皮特大学团队已经掌握的。

“制作多样化的抗体库是一门艺术，”皮特大学和UPMC传染病学部主任、合著者John Mellors医学博士说。“不是每个人都能做到的。迪米特洛夫博士和他的团队不仅在大多数美国人甚至意识到大流行即将到来之前，在创纪录的时间内确定了潜在的治疗方法，而且通过公布他们的方法，他们还为未来出现的疾病做好了更好的准备。”

相比之下，今年用于识别中和SARS-CoV-2抗体的主要方法是找到从COVID-19中恢复的患者，分离出他们产生抗病毒抗体的细胞，并从这些细胞中提取抗体。然后必须筛选大量抗体，以找到那些与病毒结合最紧密的抗体，这增加了发现过程的时间。因此，虽然皮特团队早在2月份就发现了Ab1，但大公司还没有单克隆抗体直到三月底或四月初。

今年1月，当中国科学家公布了SARS-CoV-2的基因序列时，迪米特洛夫的团队迅速生成了病毒的受体结合域(附着在人类细胞上的刺突蛋白的一部分)，并将其作为“诱饵”，来测试他们的多个单克隆抗体文库。迪米特洛夫决定只关注受体结合域作为诱饵，因为他的团队在2003年SARS爆发期间第一个发现了它，并表明它是刺突蛋白吸引有效中和抗体的最重要部分。

就像淘金热时期的淘金者试图在淤泥中寻找黄金一样，今年2月，迪米特洛夫的研究小组在尖峰蛋白受体结合域上筛选了他们的文库，迅速冲走了无用的抗体，并锁定了最有希望的候选抗体，这些抗体可以阻止病毒与ACE2受体结合。这支队伍只用了6天就挖到了“金子”。

Ab1是一种完全人类单克隆抗体，通过与病毒紧密结合来中和SARS-CoV-2，防止其感染人类细胞。在对仓鼠、普通小鼠和经过基因工程表达人类ACE2受体(SARS-CoV-2进入细胞的入口点)的小鼠进行的测试中，ab1在预防和治疗COVID-19或其动物类似物方面非常有效。Ab1目前正在制作中，可能会加入曲速行动或其他人体临床试验最早在2021年1月。

迪米特洛夫说:“我们的快速‘淘洗’方法与大多数公司今年用来发现新冠病毒抗体的‘筛选’过程的主要区别在于，淘洗比筛查快得多，而且我们不必等待感染患者康复并产生抗体。”“我们在2月份不到一周的时间里就找到了我们的单克隆抗体，这证明了我们的筛选方法是多么有效。这将节省下一次致命病毒出现时将抗体疗法用于人体的宝贵时间。”

上个月，Mellors和Dimitrov宣布发现了Ab8，这是一种体积较小但非常有效的抗体，由抗体治疗中心助理主任Wei Li博士从他们的抗体库中分离出来，他也发现了Ab1。Ab8还没有Ab1那么成熟，但由于它的分子更小，有可能通过皮下注射，甚至通过吸入，这可能会使它更广泛地应用。

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