“重组”胰岛素产生细胞的新陈代谢可能有助于2型糖尿病的治疗

研究人员发现了一种以前不为人知的方式，即胰腺细胞决定分泌多少胰岛素。它可能为开发提高2型糖尿病患者胰岛素分泌的药物提供一个有前途的新靶点。

在最近发表在细胞代谢来自威斯康辛大学麦迪逊分校的科学家和他们的同事指出了一种被忽视的酶丙酮酸激酶作为胰腺β的主要途径细胞检测血糖水平，释放适量的胰岛素．

从几项在啮齿动物和人类胰腺细胞上的概念验证实验中，研究小组发现，刺激丙酮酸激酶的药物不仅能增加胰岛素的分泌，而且对肝脏、肌肉和红细胞有其他代谢保护作用。研究结果表明，激活丙酮酸激酶可能是一种新的增加方法胰岛素分泌但在任何新的治疗方法可用之前，还需要更多的研究。

“过多的胰岛素会将血糖降低到危险水平，而过少的胰岛素会导致糖尿病，”马修·梅林斯说，他是华盛顿大学医学和公共卫生学院的医学教授，领导了这项研究。“我们在这里要问的问题是:葡萄糖和氨基酸等营养物质是如何启动胰腺中的β细胞，释放适量的胰岛素的?”

这项研究是通过仔细分析胰腺β细胞如何对血液中的营养物质作出反应的主流认识中关键生化事件的矛盾时间来完成的。研究人员指出了一个新的、更丰富的模型来理解这个重要的过程是如何控制的，从而解决了这些不一致的问题。

几十年来，科学家们一直认为是细胞中的能量生成器线粒体启动了胰岛素的分泌。这是一个自然的解释，因为线粒体产生高能分子ATP，在这个过程中消耗ATP的低能版本ADP。ADP的下降会刺激钙——释放储存的胰岛素的最终触发器。

但时机不合情理。线粒体在胰岛素分泌开始后最为活跃，而不是在此之前。此外，线粒体在消耗足够的ADP来触发胰岛素分泌之前就会停止。

解决这些明显矛盾的线索来自于20世纪80年代对心肌细胞的研究。当时，科学家们发现丙酮酸激酶(它独立于线粒体将糖转化为能量)也会严重消耗ADP。这一过程发生在胰腺中参与胰岛素释放的adp敏感蛋白附近。梅林斯的团队认为，也许胰腺利用了这种接近性来微调胰岛素的释放。

在最初的实验中，研究人员将糖和ADP提供给胰腺细胞含有丙酮酸激酶。这种酶吞噬了这两种成分，耗尽了ADP。因为丙酮酸激酶位于触发胰岛素分泌的adp敏感蛋白附近，所以它有很大的影响。

“这是我们论文中一个重要的概念:新陈代谢的位置对它的功能至关重要，”Merrins说。

研究人员利用小鼠和人类的胰岛(释放胰岛素的细胞群)，尝试刺激丙酮酸激酶的活性。激活这种酶的药物使胰岛素的释放增加了四倍，但只有在周围有足够的糖的情况下——这表明丙酮酸激酶不能被迫释放过多的胰岛素。

“丙酮酸激酶不会改变进入细胞的燃料量，它只会改变燃料的使用方式，”梅林斯说。“能激活丙酮酸激酶的药物能强力促进胰岛素分泌，而不会引起太多的副作用胰岛素的释放这会导致低血糖。”

总之，他们发现了一种更复杂的方式胰腺β细胞决定何时以及释放多少胰岛素，类似于一个双循环发动机。在第一个周期中，血糖被丙酮酸激酶处理，消耗ADP。线粒体通过给丙酮酸激酶提供更多的物质来维持这一过程的进行，这会导致ADP水平的崩溃，最终刺激足够的钙进入细胞释放胰岛素。

在第二个周期中，线粒体从向丙酮酸激酶输送物质转变为产生充分释放胰岛素所需的高能分子ATP。然后过程重置。

在由耶鲁大学Merrins的同事领导的配套研究中，研究人员研究了丙酮酸激酶激活剂如何影响健康和肥胖大鼠的新陈代谢。在一系列的实验中，他们发现激活丙酮酸激酶增加胰岛素分泌和胰岛素敏感性，同时改善肝脏和肝脏的糖代谢红细胞．这种治疗方法可能对2型糖尿病患者有帮助，这些患者无法产生足够的胰岛素，从而导致糖代谢功能障碍。

梅林斯说:“我们的治疗想法是，在改善其他器官功能的同时，我们可以重新连接代谢，以更有效地触发胰岛素分泌。”

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