研究人员展示了如何针对阿尔茨海默病中的一种变形蛋白
一项新的研究表明，有可能设计出针对一种与阿尔茨海默病有关的变形蛋白的药物，这种蛋白以前被认为是不可治疗的。
由剑桥大学领导的一组研究人员发现了一种新的靶向淀粉样蛋白- β的机制蛋白质片段这种物质聚集在一起，杀死阿尔茨海默症患者的健康脑细胞。
研究人员与来自伦敦帝国理工学院、巴斯德研究所和佛罗伦萨大学的同事们合作，发现这是可能的药物类分子以淀粉样蛋白- β为目标，降低其形成有毒聚簇的能力，这是阿尔茨海默病的标志。研究结果发表在杂志上科学的进步这一研究成果可能为开发潜在的治疗方法奠定新的基础。
“β淀粉样蛋白是一种紊乱蛋白质这是一种标准治疗方法难以捉摸的靶点，”剑桥大学错误折叠疾病中心的米歇尔·文德鲁斯科罗教授说，他领导了这项研究。“它的形状不断变化，所以传统的药物发现技术对它不起作用。通过揭示一种新的药物结合机制，我们扩展了基于结合亲和力优化的传统药物发现方法，将无序蛋白质包括在内。”
大多数药物通过通常被称为锁-钥匙机制的方式与蛋白质结合起作用，药物进入蛋白质的凹槽，就像钥匙进入锁一样。然而，由于淀粉样蛋白- β等紊乱蛋白的形状经常变化，它们没有稳定的“锁”让药物与之结合，这就是为什么它们被认为是“不可耐药的”。
研究人员开发的方法是基于他们发现的所谓无序结合机制小分子与蛋白质靶点形成一个无序的复合体，这样就好像蛋白质和药物在相互“跳舞”。
研究人员利用生物物理实验、数学建模、体内实验和计算相结合的方法对这种新机制进行了描述。
首先，他们在体外试验中测试了淀粉样蛋白- β的聚集情况。这些实验的数据使研究人员能够建立一个数学模型药物是如何在显微镜下抑制β淀粉样蛋白的聚集的。
该团队还使用了高性能计算方法来研究原子级别的绑定相互作用。这些密集的计算使研究人员能够“看到”这种结合是如何在原子水平上发生的，否则这几乎是不可能在实验上观察到的。然后在线虫上进行了进一步的测试，线虫通常被用作研究阿尔茨海默病的模型生物。
Schmidt科学研究员、该研究的第一作者Gabriella Heller说:“与传统的锁-钥匙结合机制(药物与靶标以特定构像紧密相互作用)不同，我们发现小分子和无序的蛋白质都保持了非常动态的状态，而且小分子与蛋白质的许多部分相互作用。”
Vendruscolo说:“这种稳定蛋白质原生状态的方法是一种强大的药物发现策略，到目前为止，这对无序蛋白质来说是极具挑战性的。”
淀粉样蛋白是研究小组的目标蛋白，它与阿尔茨海默病密切相关，因为它是老年斑的主要成分，老年斑在老年痴呆症患者的大脑中非常常见。
虽然这项研究在临床转化方面还处于初步阶段，但它证明了通过防止斑块的聚集来靶向这些斑块的形成淀粉样β蛋白是主要的治疗策略。到目前为止，主流的方法是开发抗体与聚集物结合，促进其去除并干扰其自组装。
“紊乱的蛋白质还与包括癌症和心血管疾病在内的一系列疾病有关。我们希望可以将这一理解扩展到其他疾病中涉及的紊乱蛋白质。”
