2020年11月9日

研究人员发现了特定的基因和细胞通路是罕见女性肺部疾病的关键因素

在小鼠的特定肺细胞中删除TSC2基因导致mTORC1信号通路的激活和肺部疾病特征与人类LAM疾病一致，特别是在雌性繁殖小鼠中。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究人员称，这些没有TSC2的小鼠也表现出WNT细胞信号通路功能紊乱，该通路也与肺发育有关，并在多种常见肺部疾病中被激活。这项新的研究表明靶向mTORC1和WNT通路可能是治疗LAM的一种方法。研究结果发表在最新一期的《科学》杂志上自然通讯．

林，稀有肺部疾病这是一种类似癌症的疾病，可导致肺部囊肿、呼吸衰竭和日益严重的、可能致命的并发症，主要影响育龄妇女，并因怀孕而加剧。西罗莫司(雷帕霉素)是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗LAM的药物。但部分LAM患者对该药疗效不佳或耐受性较差，治疗后肺功能持续下降。因此，临床迫切需要新的LAM疗法。

后单个细胞RNA序列的人类LAM肺和比较年龄和性别匹配的控制肺,宾夕法尼亚大学研究人员,由资深作者维拉·Krymskaya博士,MBA,宾夕法尼亚大学医学教授,研究LAM疾病在过去的二十年里,Kseniya Obraztsova第一作者,博士,一位肺部、过敏和重症监护的博士后研究员发现了LAM的独特细胞外观细胞．他们发现在林肺中存在细胞，其在对照肺中没有等同于具有影响肺泡上皮和间充质肺细胞的活化MTORC1的肺细胞中心。研究人员在称为间充质前体细胞的小鼠肺细胞中删除了TSC2基因，这导致了妊娠的年龄和性关联结构和功能性肺部下降。这些肺细胞也表现出WNT信号传导的激活增加通路．

接下来，宾夕法尼亚大学的研究人员从基因上抑制了tsc2缺失小鼠肺中的WNT通路，并发现这种逆转与年龄相关，mTORC1通路激活的肺结构衰退。然而,激活WNT通路在正常小鼠肺不诱导LAM肺特征,表明虽然仅针对WNT通路可能不会在林疾病有效,联合治疗抑制这个途径和击出或损害其他机制可能是一个成功的治疗。

Krymskaya说:“引起LAM的细胞原因很可能是受tsc2缺陷LAM细胞影响的肺细胞亚群之间的复杂关系。”“尽管如此，我们的研究已经表明针对WNT通路蛋白的靶向药物可能为治疗LAM患者提供新的方法。”

在这项研究之前，WNT通路已经被证明与更常见的肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特发性肺纤维化(IPF)、哮喘和肺动脉高压(PAH)有关。很少有像LAM这样的疾病出现在不同年龄和性别的人群中，所以发现随着患者年龄和性别特征而发生的细胞变化对这项研究至关重要。

Krymskaya说:“我们幸运地发现，在LAM和tsc2缺失的小鼠肺中WNT通路的失调可能在LAM的发展中起重要作用。”“我们的发现也强调了研究像LAM这样的罕见疾病的价值，以及这项研究如何为更普遍的疾病提供更广泛的见解。肺疾病。”