新的靶向疗法阻断具有遗传脆弱性的脑癌细胞的代谢

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种名为POMHEX的新型靶向疗法，它可以阻断具有特定遗传缺陷的癌细胞的关键代谢途径。临床前研究发现，这种小分子烯醇化酶抑制剂可以有效杀死缺少ENO1的脑癌细胞，ENO1是编码烯醇化酶的两个基因之一。

研究结果发表在今天的自然的新陈代谢,提供原则证明治疗策略一种重要的蛋白质由于基因缺失而丢失肿瘤抑制基因，一个多余的蛋白质被阻断治疗。

肿瘤系统成像和神经肿瘤学助理教授、通讯作者Florian Muller博士说:“附带杀伤力可以扩大精确肿瘤学的范围，超越激活的致癌基因，并允许针对基因组缺失，这在很大程度上被认为是不可操作的。”“我们的工作提供了原理证明，这种方法可以在动物模型中与药物一起工作。”

烯醇化酶是糖酵解过程中必不可少的一种酶，在许多癌症中，糖酵解是一种代谢途径，促进癌细胞的生长。ENO1和ENO2这两个基因对烯醇化酶的编码略有不同，但却有多余的版本。一些癌症，如胶质母细胞瘤，由于染色体丢失而缺少ENO1基因。这就剩下癌症细胞只有ENO2继续糖酵解，这使得它们对烯醇化酶抑制剂高度敏感，穆勒解释说。

针对两种烯醇化酶的治疗方法以前已经开发出来，但阻断ENO1可能会产生不良的副作用正常细胞．专门靶向ENO2是很有吸引力的，因为它可以选择性地治疗缺少ENO1的癌细胞。

因此，研究团队致力于生成一种烯醇化酶抑制剂，称为HEX，它优先靶向ENO2而不是ENO1。为了提高药物进入细胞的能力，该团队创造了前药POMHEX，它在细胞内代谢为HEX之前是生物活性的。

在缺乏ENO1的癌细胞系中，POMHEX阻断了糖酵解，抑制了糖酵解细胞生长刺激细胞死亡相反，对含有正常ENO1的细胞的处理效果甚微。

此外，在eno1缺陷肿瘤的动物模型中，与对照组相比，HEX和POMHEX治疗都具有良好的耐受性，并有效地阻止了肿瘤生长，一些实例中肿瘤完全根除。研究小组进一步证明，最佳有效剂量可以在多个模型中安全使用，这表明未来对细胞的转化是有利的临床研究．

“我们对这些新型烯醇化酶抑制剂有前景的临床前活性感到鼓舞，而且安全性可以扩展到更高的模型。虽然可能有进一步的改进，但我乐观地认为，即使是HEX也会对eneno1缺失的癌症显示出显著的临床活性。”Muller说。

ENO1缺失也发生在肝癌、胆管癌和大细胞神经内分泌肺癌中，所有这些癌症的预后都很差，治疗选择也有限，Muller解释道。因此，一旦开发出最佳的候选治疗方案，就有可能评估ENO2抑制剂在治疗多种癌症类型患者中的价值。

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