乳腺癌研究发现巨噬细胞如何有助于治疗弱点

乳腺癌，美国第二次常见的癌症，可能是由于许多细胞错误测定，如DNA修复乳腺癌基因，BRCA的缺陷。通常，BRCA相关的乳腺癌用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗，最近，临床试验研究了免疫疗法的配对PARP抑制剂治疗。基于临床前数据，预期该组合将募集和激活可杀死肿瘤细胞的T细胞免疫细胞。尽管对这种组合有兴趣，研究人员已经展望了从PARP抑制剂加上乳腺癌患者中的检查点抑制剂造成更多益处的方法。这正是Dana-Farber / Brigham和女性癌症中心研究人员的一队致力于：识别提高对PARP抑制剂的响应的方法。该团队发现巨噬细胞介导的免疫抑制，成为PARP抑制治疗的弱点。调查结果已发布自然癌症。

“推动我们研究的问题是：我们如何克服PARP抑制剂的抵抗力将这种治疗变成Homerun？”詹妮弗Guerriero表示，博士，高级作者和Brigham乳房外科母乳肿瘤肿瘤实验室的主任。“我们的研究结果表明，肿瘤微环境中有一些东西限制了T细胞被激活的能力，并且其他一些可能在PARP抑制剂治疗后发现高度抑制的巨噬细胞。”

PARP抑制剂组合的初始结果和少量转移性乳腺癌患者的检查点抑制剂表明这种组合是活性的。最近开业的DFCI调查员领导的国家前手术试验，并将在对PARP抑制剂敏感的遗传突变患者中检查该有针对性的组合。

类似于BRCA蛋白，PARP蛋白是为了修复受损的DNA;在肿瘤中，抑制DNA维修意味着癌细胞死亡，因此组合消除BRCA和PARP修复机制诱导癌细胞死亡。PARP抑制剂募集T细胞，该细胞是体内所必需的识别癌细胞的存在。

像T细胞一样，巨噬细胞是另一种类型的免疫细胞，其被募集为伤口以贴补。对于癌症，巨噬细胞被募集到肿瘤部位，被视为巨噬细胞的伤口，以及修复，加强，以及后果加剧肿瘤状态。该团队发现了一种丰富的巨噬细胞，表达其存活率CSF-1R的受体，在PARP抑制治疗后存在于癌组织中。因此，它们假设靶向CSF-1R阳性巨噬细胞（一种特别抑制的巨噬细胞型）与PARP抑制相结合将导致增强的抗肿瘤反应。

由于CSF-1R阳性巨噬细胞加剧了肿瘤状态，因此致残这些巨噬细胞似乎是调查人员的重要治疗目标。使用三阴性乳腺癌BRCA缺陷小鼠模型，该团队通过评估T细胞和巨噬细胞对不同疗法和疗法组合来表征这些抑制巨噬细胞。

当合并PARP和CSF-1R抑制疗法时，总存活率显着增加，存在显着的抗肿瘤反应。此外，PARP抑制剂，CSF-1R抑制剂和SREBP1（脂质代谢的关键调节剂）抑制的三重组合能够完全消除侵袭性三重阴性乳腺癌小鼠模型中的肿瘤。研究人员从这种治疗方法推断，PARP抑制剂直接激活巨噬细胞在肿瘤微环境中抑制。

而乳腺癌组织通常在治疗前表征，治疗后组织的活组织检查开始可以为这些演员的表征提供更多细微差别。重要的是，阐明PARP和巨噬细胞的机制对于开发有效的疗法并进行临床翻译前进至关重要。

“在Dana-Farber / Brigham和Wigham和女性的癌症中心，我们有机会与我们的临床同事密切合作，并询问这些非常重要的问题，以确定更好的生物标志物至关重要，因此我们可以识别哪些患者会响应哪些疗法，”Guerriero说。“我对使用PARP抑制剂的使用非常乐观 - 它们是BRCA缺陷症患者的游戏更换器，它们的应用不仅限于乳腺癌。”

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