新型联合治疗可能有助于克服AML患者mTOR耐药

雷帕霉素后，第一个MTOR抑制剂在20世纪90年代出现的潜在治疗不需要的细胞增殖，许多癌症专家希望靶向MTOR的新兴药物将成为患有急性髓性白血病（AML）的儿童和成人的突破性疗法MTOR活性异常高的其他癌症。

然而，涉及三代mTOR抑制剂的大量临床试验发现，癌细胞具有制造新细胞躲避这些药物的非凡能力。这些反复出现的失望部分解释了为什么一些接受mTOR抑制剂治疗的AML患者会出现致命的复发，尽管这些年来白血病的预后有了如此多的改善。

“克服对治疗的抗拒仍然是白血病治疗的圣杯，”辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学主任郑毅博士说。“虽然mTOR是AML和许多癌症的公认靶点，但抑制剂试验并未如预期的那样进行。”

现在，由Zheng和他在辛辛那提儿童医院的同事领导的研究提出了一种提高mTOR抑制剂有效性的新方法。而最新的研究是基于老鼠模型，基于2020年12月21日发表的研究结果PNAS最终可以改善患有AML的人的结果，以及可能其他形式的癌症。

MTOR抑制剂如何触发警报

许多科学家们记录了雷帕霉素（MTOR）蛋白的机械靶标发挥的多功能作用。该蛋白质参与调节细胞生长，存活率，代谢和免疫力。对正常MTOR活性的破坏涉及多种癌症和其他条件。因此，瞄准MTOR信号传导途径已成为经常旅行的研究线。

辛辛那提儿童医院的新研究揭示了当治疗以mTOR为靶点时会发生什么。

“使用小说鼠标模型我们已经了解到，删除MTOR基因促使血液干细胞迅速繁殖以打开其他途径以继续产生新的血细胞。我们还发现白血病细胞使用类似的反应，以继续乘以抑制治疗，“这项研究的高级作者易铮，博士。

攻击mTOR本质上引起了造血干细胞(hsc)的警觉，后者的作用类似于骨髓深处的血细胞工厂。作为回应，造血干细胞自身开始增生，产生大量新的、重新连接的血细胞。同样,以癌症用MTOR抑制剂处理的干细胞也可以使用新的信号通路而不是MTOR开始乘以乘以。很快，新的癌细胞使mTOR抑制剂毒品无用。

击败安全系统

有些像沃尔伯尔抢劫者黑客攻击银行的报警代码，郑的团队在删除了MTOR基因活性时，小鼠血液干细胞的血液干细胞。

使用包括RNA-SEQ，CHIP-SEQ和ATAC-SEQ在内的遗传分析工具的组合，该团队通过激活ERK / MNK / EIF4E信号通路来确定HSCS响应MTOR的损失。这增强了RNA聚合酶II的蛋白翻译，其又增加了C-Myc基因的表达 - 并且允许正常的HSC和白血病茎细胞茁壮成长。

好消息？已知一些药物已经针对这种替代信号通路工作，这表明组合治疗可以使用MTOR抑制剂直接攻击AML细胞产生，同时使用其他药物切断替代生产路径。

共同作者说，mTOR治疗耐药性可以通过抑制MNK基因CDK9或c-Myc的活性来抵消。所谓的BET抑制剂可以抑制c-Myc活性。其他临床试验中的抑制剂也可以对抗CDK9。

下一步

郑说，辛辛那提儿童辛辛那提儿童的科学家已经推出了制备体内检验的组合疗法所需的一些研究。该过程需要时间，但由于MTOR抑制剂已被广泛测试在临床试验中，因此调查人员在探索组合疗法方面有一个头部。

长期来看，调查结果可能延伸到AML之外，因此MTOR在大多数人类癌症中是公认的靶标，包括脑肿瘤等实体瘤。

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