新的3d地图揭示了免疫细胞基因表达的内部机制

COVID-19大流行凸显了我们微小的基因差异如何对我们的身体对疾病的反应产生巨大影响。

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的讲师Vivek Chandra博士说:“差异在于我们自身。”“我们可以被相同的细菌或病毒感染，但我们疾病发展的方式可能非常不同。”

基因变异很重要，但还有更多的谜团。要真正理解基因影响健康，研究人员需要追踪控制基因在体内何时何地表达的开关(也被称为“增强子”)。

现在，拉霍亚免疫研究所(LJI)的研究人员已经创建了增强子序列和基因如何在几种免疫类型中相互作用的3d地图细胞．他们的新研究自然遗传学打开了了解从哮喘到癌症等疾病的个人风险的大门。

LJI的副教授、新研究的共同资深作者、医学博士Pandurangan Vijayanand说:“在免疫细胞中，还没有人在技术上或分析上做到如此精确的映射。”

“未来，我们可以应用这个框架来了解与许多不同疾病有关的细胞类型，”研究的共同资深作者Ferhat Ay博士说，他是LJI计算生物学研究所领导助理教授，也是加州大学圣地亚哥医学院的助理副教授。

这项工作于2020年12月21日发表，是LJI DICE顺式调控交互组项目的一部分。

DNA隐藏的球员

我们中的许多人都被告知细胞具有沿着遗传密码“解读”基因并制造蛋白质。但在这一过程中，有两个关键的基因角色扮演着隐藏的角色。

首先是“促进者”。这些是位于基因前面的遗传密码中的DNA序列。要让一个基因被注意到，它需要有一个启动子。2018年，Vijayanand实验室发表了一篇开创性文章细胞这项研究揭示了人类免疫细胞中基因变异的影响。这项工作为Vijayanand的团队了解哪些基因变异在免疫细胞中很重要提供了一个窗口。

在这项新研究中，钱德拉和LJI生物信息学博士后Sourya Bhattacharyya博士合作绘制了被称为“增强子”的重要DNA序列的目标基因。增强子作为一个特定的开关，以细胞特异性的方式打开基因。

Vijayanand说:“人们已经发现了很多这样的开关，但要知道哪个开关与哪个基因相连并不容易。”

研究人员将这种情况与搬进新房子时的情况进行了比较，在新房子里，你不知道哪个灯开关控制哪个灯——但在更大的范围内。可能有无数个开关，他们控制的灯可能在一英里外。

“我们真的很想弄清楚线路，”Ay说。

构建3d基因图谱

科学家们使用了一种全基因组的绘图技术，最终看到了灯和开关之间的线路。他们知道，无论增强子在DNA密码中有多远，它都需要找到一种方法，在物理上接近它控制的启动子。该团队新的3d地图显示了DNA链某一部分上的增强子是如何绕圈与启动子相遇的。

令他们惊讶的是，研究人员将基因与DNA序列中非常遥远的增强子联系了起来。从分子的角度来看，对于某些基因来说，增强子似乎远在数英里之外。钱德拉博士说:“到目前为止，这种超长距离连接被发现和验证的例子还不到几个。”他进行了基因组编辑实验(CRISPR)，验证了论文中的一些发现。

当然，增强子序列也是由DNA字母组成的。新的研究表明，增强子序列的变异实际上会使“开关”失效——或破坏“连接”——导致在正确的细胞类型中打开正确的基因出现问题。通过他们的新地图，研究人员可以预测这些开关的DNA序列变化是否会增加一个人的疾病风险。

就像遗传学中的一切一样，即使是启动子也比科学家们所认识到的要复杂得多。这项新研究表明，一些被“关闭”的启动子序列——以前被认为什么都不做——实际上是打开了DNA序列中很远的基因。“它们可能与其他你意想不到的基因有关，”Ay说。

这一发现意味着研究人员可能需要改变他们对基因调控的看法。当研究人员发现与某种疾病相关的基因变异时，他们通常会去寻找邻近的基因。现在，他们需要使用不同的工具来寻找分散在基因组中的潜在目标基因。

Ferhat说:“研究各种疾病的人们正在完全重新思考如何找到变异和与之相关的基因。”

不过，LJI团队将提供帮助。他们的发现在免疫细胞将通过DICE(免疫细胞表达、数量性状位点表达和表观基因组学数据库)数据库在网上公开提供。

这项新研究还展示了同样的方法如何应用于其他类型的细胞。Vijayanand说:“下一步是无止境的。”

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