用激酶抑制战胜病理性自身免疫

自身炎症综合征通常是基因突变的结果，最终损害中性粒细胞、巨噬细胞和先天免疫系统的其他细胞。与其用广泛的免疫抑制剂治疗患者，还不如使用选择性的抗炎药物如抗tnf或抗il -1β来获得更满意的疗效。目前，在感染SARS-CoV-2后进展为急性呼吸窘迫的易感人群中，也普遍观察到类似的不适当的先天激活。在试图反击已经失控的病原体监测系统时，许多人都在问我们如何才能做得更好。

尝试精致一种顽固免疫系统的一种方法是使用拔下特定的亚细胞信号传导途径激酶抑制剂.各种免疫特异性激酶的小分子抑制剂，包括JAKs, IRAK4, RIPKs, BTK, SYK和TPL2，现在正在临床。最近发表在自然评论总结了免疫和炎症的治疗性激酶控制的现状。记录这个快速增殖的领域是一项艰巨的任务，因为据估计，多达三分之一的蛋白质组被磷酸化，在许多地方产生显著影响。上述免疫相关的TNF超家族本身包含19个成员，作用于29个受体，而IL-1受体家族有10个成员。

虽然宿主免疫系统通常分为严格先天免疫系统和严格适应性免疫系统，但事实并非如此简单。简而言之，先天系统通常对病原体反应迅速且非特异性，而适应性系统则产生较慢、更特异性的反应，最终形成长期的免疫记忆。从前者到后者的权力交接涉及到一种复杂的转手，这种转手是由许多细胞因子介导的，如干扰素和白细胞介素。

一种更好的形象化的方法是把身体感染比作医院突然断电时的情况。由于许多遗留的生命支持系统和其他关键设备可能会重新启动到一个未充分定义的状态，复杂的不间断电源系统(UPSs)准备防止这种情况发生。当检测到故障时，UPS必须在1 / 60秒(在欧洲为1 / 50秒)内做出反应，从备用电池组无缝地向逆变器提供电能。但是，就像先天免疫系统一样，电池也只是一个临时的止点，直到后面的重型柴油发电机被卷起来接管工作。一旦上线，发电机可以适应电力的进一步波动，并保持长期持续供电，直到恢复健康状态。

所有这一切的问题在于，一个人不可能仅仅按下一个大开关，就立刻从一种服务切换到另一种服务。新源必须以一定的精度与旧源同步。换句话说，每一行的相位必须是同步的，否则它们的峰和谷将以不可预测的方式挤在一起，可能带来灾难性的后果。此外，就像汽车的点火系统一样，主电磁开关本身也需要其他开关来开启，而这些开关通常需要更小的开关。在免疫系统中，许多低水平的开关是激酶。这些基本是最小的生物位元，可以很容易地设置或删除，以控制系统的状态。

JAK激酶家族(Janus激酶)包括JAK1、JAK2、JAK3和一种非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2。这些激酶将IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R和I型干扰素等细胞因子的信号转导到6个STAT家族成员的专用组合，最终导致STAT二聚化和转位到细胞核以调节基因。虽然JAK抑制剂(JAKi)已用于类风湿性关节炎和哮喘等自身免疫性疾病，但目前正在考虑将其用于COVID-19等更紧迫的问题。

由于病毒在其生命周期的不同阶段接管了大量的宿主激酶，激酶是广谱治疗的诱人靶点。不同的JAKi，如baricitinib，可以削弱SARS-CoV-2的内吞作用和病毒传播的早期阶段，同时抑制细胞因子风暴的出现。这种所谓的冥想治疗通常在纸上看起来很好，但在实践中可能需要特别小心，因为一些人可能会发出问题。例如，已知Jaki局部导致类风湿性关节炎患者中毒菌菌叶重新激活的风险增加。

另一个最近性质纸，Bireo-Castineira等。Al。，对临界护理Covid-19患者进行基因组和转录的组合协会研究。他们发现了具有多种免疫相关蛋白质的因果关系的证据，包括Tyk2的高表达，IFNAR2的低表达，单核细胞/巨噬细胞趋化受体CCR2至重度Covid-19。虽然许多关键的Covid-19患者表现出明确的细胞因子风暴证据，但其他研究人员已经注意到Covid细胞因子释放之间的根本差异，并且通常在经历自身免疫性炎症或接受轿厢疗法等免疫治疗的患者中看到的患者之间的根本差异。在Covid风格的“细胞因子微风”中，通常有较低的细胞因子浓度，但水平在更长的一段时间内保持。

这一切都没有逃脱大制药的注意。其他类别的酪氨酸激酶抑制剂，如BTK抑制剂伊布鲁替尼，也正在测试其干扰细胞因子释放综合征的能力，并防止Covid患者的严重肺损伤。合同雇用药物发现服务现在是一个关键的主干，以帮助快速识别寻址Covid的潜在目标。SARS-COV-2感染细胞的磷蛋白酶分析也在使用它来揭示全球磷酸化景观SARSCoV-2感染。这一努力代表了SARS对细胞磷酸化状态的总体影响。特别是，我们发现SARS感染促进了酪蛋白激酶II (CK2)和p38 MAPK的激活，并刺激了含有出芽病毒颗粒的CK2的丝状突起。

新冠肺炎最需要关注的并不是谁是易感人群，而是需要给谁戴上呼吸机?在先天与后天的永恒问题中，对SARS的易感性似乎完全属于先天的范畴。例如，如上所述，TYK2基因中的编码变异可以防止多重基因自身免疫疾病并且甚至被用来启用合理的药物设计。这种特殊的替代在催化结构域中的位置1104处的脯氨酸残基中渗透以防止受体介导的活化。该药物BMS-986165，通过类似于编码变体的机制构成构成块块TYK2激活。

其他研究表明，TMEM41B基因的变异在东亚地区很常见，这可能解释了COVID-19在美国和其他地方的一些人群中异常严重的严重性。同样，也有多个硫酸肝素生物合成基因(B3GALT6、B3GAT3、B4GALT7、EXT1、EXT2、EXTL3、FAM20B、NDST1、SLC35B2、UGDH、XYLT2)确认在与显示SARS-COV-2的报告一致的遗传筛中，需要ACE2和细胞普普普酸硫酸盐以获得有效的感染。

正如我们上周报道的那样，疫苗对SARS的成功取决于许多因素，尤其是那种免疫赋予的那种抗体临床医生想要鼓励。我们可以提供只有傻瓜将把他们所有的鸡蛋放在疫苗篮子里。虽然FDA终于伪装了它的想法可能是什么成分表对于新释放的辉瑞先生MRNA疫苗，业务端的实际顺序仍然笼罩在保密中。可以肯定的是，疫苗的mRNA不能与我们通常在我们的身体中制作的东西。相反，修饰的核苷可能被取代以击败准备切碎任何违规RNA的寄主防御。

在实际序列知识的空虚中，引人注目的可预测弱势力已经开始出现。例如，有些人已经注意到疫苗可能不仅仅靶向穗蛋白，还可能瞄准恰好类似的宿主蛋白。一个例子可能是Herv（人内源性逆转录病毒）蛋白质合胞蛋白-1，其有助于滋养板融合以形成胎盘。目前，序列重叠程度和结构同源物仍有待观察。

虽然谁应该获得疫苗或对SARS的昂贵治疗的问题是最近一直在积极的政治化，但我们只能希望明确的头可以占上风。当。。。的时候纽约时报是时候寻找更好的选择了。

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