自闭症症状的多样性和严重程度与突变位置有关

自闭症最易识别的特征之一是相关行为症状的惊人多样性。临床医生认为自闭症是一种广泛的相关疾病，这种疾病异质性的起源困扰了科学家、医生和影响家庭几十年。

在最近的一项研究中，哥伦比亚大学瓦格洛斯医师和外科医生学院的研究人员在理解由从头截断突变引发的自闭症病例的认知和行为多样性的生物学机制方面迈出了重要的一步。这些突变发生在父母的生殖系细胞中，通常强烈破坏目标基因的功能。近5%的自闭症病例和高达20%的临床病例是由从头截断突变引起的。

由单个基因中断引发的自闭症谱系障碍代表了一种相对简单的疾病遗传类型。科学家们多年来一直在努力研究的一个令人困惑的观察结果是，即使截断突变发生在同一个基因上，它们也常常会导致不同儿童出现各种各样的症状和行为模式。

这项新研究发现，自闭症症状的严重程度通常取决于基因中哪个特定功能单元是突变的目标。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院系统生物学和生物医学信息学副教授丹尼斯·维库普博士说:“事实证明，我们没有足够仔细地研究自闭症基因是如何以及在哪里突变的。”

人类基因与其他真核生物物种的基因相似，由独立的编码单元外显子组成，外显子在不同的组织和发育阶段经常以不同的组合组合在一起。“经过更仔细的研究，我们发现在同一外显子上有截断突变的不同儿童有着惊人的相似行为症状和残疾，”维卡普说。

这项研究发表在该杂志的网站上《分子精神病学》．

同样的外显子相似的症状

在这项研究中，Vitkup和他的同事Andrew H. Chiang、Jonathan Chang和Jiayao Wang分析了超过2500名自闭症患者的基因和临床数据，重点关注截断突变导致的病例。

当研究人员对随机配对的自闭症儿童进行比较时，他们发现他们的非语言、语言和整体智商分数平均相差超过30分。在同一基因中有截断突变的儿童表现出类似的差异。

然而，当研究人员比较受同一基因的同一外显子突变影响的自闭症儿童时，他们的智商相差不到10分，这与智商测量误差相当。研究人员观察到，在儿童沟通、社交和运动技能的其他多项得分中，也出现了非常相似的模式。

“这告诉我们，在自闭症相关的截断突变中，是外显子，而不是整个基因，通常代表着影响的功能单位，”Vitkup说。

更严重的症状与经常使用的外显子相关

研究人员证明，自闭症的行为和认知严重程度与基因转录物中使用目标外显子的可能性成正比，更严重的影响与更频繁使用的外显子的突变有关。当突变发生在同一外显子，由此产生的表达水平变化特别相似，导致相似的临床后果。

令人惊讶的是，该研究还表明，截断突变引起的基因表达变化可能相当温和。该研究的第一作者Andrew Chiang是生物医学信息系的研究生，他说:“我们的分析表明，自闭症病例可以由整体基因剂量相对较小的变化引发，通常小到15%。”

对精准医疗的影响

这项研究可能会对精准医疗产生重大影响。诊断和预后测试现在可能特别注意受截断突变影响的特定外显子。

该研究还提出了一种减轻自闭症截断突变后果的治疗方法。“为成千上万种不同的疾病开发药物是非常困难的突变在数百个目标自闭症基因维库普说，“但我们的研究表明，行为异常往往源于目标基因剂量相对较小的减少。通过使用新的分子工具(如CRISPR)增加未受影响的基因拷贝的表达，至少可以部分补偿这些基因损伤。”

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