药物在动物喂食高脂肪饮食体重变弱

最初开发一种药物治疗细菌感染已被证明能够促进新陈代谢和衰减引起的体重增加脂肪的饮食与小鼠测试。坎皮纳斯大学研究(由与FAPESP的支持,必须占州政府和结果刚刚发表在《华尔街日报》科学的进步。

根据马塞洛森大学教授生物学研究所(IB-UNICAMP)和为项目首席研究员,治疗了动物的白色脂肪组织,一般商店剩余能量以脂肪,像褐色脂肪组织通过燃烧卡路里产生热量(产热)。观察这种效果,通常被称为褐变,只有当动物暴露在寒冷。

“这项研究的目的是为了证明一个原则,表明它有可能增加能量消耗和减少肥胖的危害后果作为药物的代谢途径的兴趣,”森告诉FAPESP,必须占州政府通讯社“我们不建议使用这个特定的药物对抗体重增加。我们的结果指向的方法发现化合物作用于相同的途径更有效更安全。”

实验中使用的物质是enoxacin,广谱抗生素以来,尚未应用于临床实践的出现更有效的药物在同一类(氟喹诺酮类原料药)几年前。根据森,这是选择的基础上,研究表明,它能调节脂肪组织的生产小分子核糖核酸。小分子核糖核酸(或microrna)短的非编码rna调节基因表达。

“先前的研究在动物模型和人类表明干预能够延长寿命和改善代谢健康,如体育锻炼和热量限制,促进这种好处通过增加脂肪组织mirRNAs过程的能力。换句话说,这些实践调节通路负责microrna的生物起源,”森说。“我们表明,它有可能带来代谢改善有机体通过刺激这个药物的途径。另一方面,我们表明,抑制microrna的生源论触发过程加速衰老。”

实验室实验

本文的实验报道涉及文化的人类和小鼠preadipocytes,时,储存脂肪细胞成熟,成为白色脂肪组织的一部分。在实验室里,细胞分化大约需要8天,可以诱导的化学物质和激素。

协议的研究人员enoxacin添加到分化的鸡尾酒,最后的过程比较成熟的脂肪细胞和一个控制文化不是enoxacin暴露。分析表明,在白色脂肪细胞药物引发的表达PPARGC1A UCP1,基因明显活跃在褐色脂肪组织细胞在正常情况下。由这两个基因编码的蛋白质被认为是生热作用的分子标记。enoxacin诱导褐变的结论是白色脂肪细胞重编程消散能量以热的形式而不是储存为脂肪。

“UCP1蛋白作用于线粒体能源生产细胞器)通过解偶联电子传递链中使用的合成ATP(三磷酸腺苷,分子作为燃料细胞>)。这使得细胞能量消散热量,”森说。“更好地理解这个过程,我们可以把它比作一条河的筑坝发电。如果孔在大坝高程差,应该用于驱动涡轮机是没有生成所需的能量消散。”

在第二个协议测试体外,分化脂肪细胞暴露在enoxacin 24小时,然后分析。研究人员发现,生热作用的细胞表达相同的标记,表明现在的白色脂肪细胞形成也经历了褐变。

功能测试表明,这两种抗生素治疗协议导致白色脂肪细胞更深入地“呼吸”,即消费更多的氧气比未经处理的细胞即使在相同的条件下。

激活冷

根据森实验和小鼠复制观察体外产热的影响。在这种情况下,enoxacin是由腹腔内注射。口服抗生素可能是有害的肠道微生物群和干扰的结果。

几种不同的协议进行了测试。在一个协议,研究者美联储一群啮齿动物高脂肪饮食与enoxacin在治疗开始前一个月。老鼠给药一天一次为十周从周一到周五,和脂肪的饮食是维持整个时期。最后,控制动物(安慰剂)显示的体重平均13克(g),而用抗生素治疗8 g。

“体重增加曲线开始发散的两组之间一旦管理药物开始,“森说。“对照组体重继续强劲增长,而治疗组的曲线变得平缓。最后我们发现治疗也导致增强胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。”

脂肪组织的分析证明增加产热标记基因的表达PPARGC1A和UCP1白色和棕色脂肪细胞。

然而,观察代谢的有益影响只有当小鼠暴露于轻度冷压力(约24 C)或严重的压力(在6 C)。当热力中性维护(约30 C,这些老鼠的理想温度),enoxacin不存在能够激活生热作用,表明药物加剧冷的作用。

找出是否观察到小鼠暴露于轻微的感冒的影响压力取决于药物对肠道细菌的行动,这是影响体重增加,研究者重复了这个实验使用无菌鼠饲养在实验室控制条件下微生物群的完全自由。Enoxacin也促进了产热在这个实验中。

“事实上,这种药物并不热中和性降低其工作潜力作为唯一的治疗肥胖,但它可以帮助我们理解的机制参与流程或作为一种佐剂,”森说。“在任何情况下,我们希望找到一个分子与更强大的产热的行动,没有一种抗生素的副作用。”

为此物质市场已经存在,但根据Mori一些过度刺激肾上腺素能系统,调节“战或逃反映”的威胁,甚至可能导致心律失常和心脏病发作。其他人则更加危险,化学解偶联内线粒体膜和增加细胞能量消耗。

“当前干预的问题是,他们有系统性影响,作用于不同细胞类型甚至包括神经元和心肌细胞心肌细胞,”森说。“他们会导致细胞死亡,影响生物体的重要过程。”

作用机理

在调查的最后阶段,研究者测序的脂肪组织中表达mirRNAs治疗小鼠以及控制老鼠。初步分析表明,治疗改变了几十个mirRNAs的表达。

“我们cross-tabulated结果与数据从公共存储库的microrna受enoxacin和其他干预措施引起褐变。我们最终抵达miR-34a-5p,不断调节药物和通过热量限制和冷应激,”森说。

Enoxacin可能干涉miR-34a-5p的处理和稳定,他补充说。因为它由激素抑制信号,包括FGF21,促进能量消耗,减少miR-34a-5p加剧产热的刺激。

阿斯利康的研究人员与森集团在这个调查。研究结果的基础上,由制药公司正在测试分子与enoxacin结构相似但没有抗菌效果。体外实验了有前景的结果,指向与更强的产热的行动比原来的分子化合物,没有杀菌剂的效果。