药物在几天内逆转年龄相关的认知下降

根据UC旧金山科学家的一项新的研究，只有几剂实验药物可以反转与小鼠内存记忆和精神柔软性的逆转下降。叫做Isrib的药物已经显示在实验室研究中，以恢复记忆功能月在创伤性脑损伤（TBI）后，逆转认知障碍唐氏综合征，防止噪声相关的听力损失，争取某些类型的前列腺癌，甚至增强健康动物的认知。

这项新研究发表在2020年12月1日的《开放获取杂志》上el，研究人员伴随着老年小鼠的年轻人认知能力迅速恢复，伴随着大脑的恢复活力免疫细胞这有助于解释大脑功能的改善。

“ISRIB的极其快速的效果表明，第一次具有与年龄相关的认知损失的重要组成部分可能是由一种可逆的生理”堵塞“而不是更常用的退化，”苏珊娜·罗西，刘斯和Ruth Cozen椅子II和神经外科部门教授和物理治疗和康复科学。

“数据表明，随着常见的假设，年龄大脑并未永久地失去了基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但是被蜂窝压力的恶性循环被困扰，”彼得沃尔特仍然存在，“博士，妇女联合国组织生物化学和生物物理学系教授，霍华德休斯医学院调查员。“我们与ISRIB的工作展示了一种破坏该循环并恢复随着时间的推移所遭受的认知能力的方法。”

重新启动细胞蛋白的生产能否成为衰老和其他疾病的关键?

沃尔特因数十年来对细胞应激反应的研究，获得了无数科学奖项，包括“突破奖”、拉斯克奖和肖奖。2013年在沃尔特的实验室中发现的ISRIB，在细胞受到其中一种应激反应的抑制后，通过重新启动细胞的蛋白质生产机制——一种被称为综合应激反应(ISR;ISRIB为ISR抑制剂)。

ISR通常会检测到细胞内蛋白质产生的问题——病毒感染或促癌基因突变的潜在迹象——并通过阻止细胞的蛋白质合成机制来作出反应。沃尔特和同事们发现，这种安全机制对于清除行为异常的细胞至关重要，但如果卡在像大脑这样的组织中，它会导致严重的问题，因为细胞失去了执行正常活动的能力。

特别是，沃尔特和罗西最近的动物研究由罗杰斯家族基金会的早期慈善支持使得在TBI之后患者持续认知和行为缺陷的慢性ISR激活，通过表现出小鼠，短暂的ISRIB。治疗可以重新启动ISR并几乎过夜恢复正常大脑功能。

TBI患者的认知缺陷通常被比作过早老龄化，这使ROSI和沃尔特致意想知道ISR也可以利于纯粹与年龄相关的认知下降。众所周知，衰老是危及身体细胞蛋白质的产生，因为生活的许多侮辱堆积和慢性炎症等压力磨损在细胞上磨损，可能导致ISR的广泛激活。

“我们已经看到了Isrib如何恢复动物的认知创伤性脑损伤，这在许多方面就像有关年龄相关的认知衰退的加速版本，“罗西，UCSF大脑和脊柱伤害中心神经认知研究总监以及UCSF Weill型神经科学院的成员。”似乎是一个疯狂的想法，但询问药物是否可以逆转老化的症状本身只是一个逻辑的下一步。“

ISRIB改善了认知，提高神经元和免疫细胞功能

在新的研究中，由Rosi Lab Postdoc Karen Krukowski，博士训练的老年动物领导的研究人员通过寻找一个隐藏的平台来逃离水汪汪的迷宫，这是旧动物通常难以学习的任务。但是，在为期三天的培训过程中接受了小日常药物的动物能够完成任务以及青春老鼠，比没有收到药物的同龄动物更好。

研究人员然后测试了这种认知复兴持续的时间以及它是否可以概括到其他认知技能。在初始isroib治疗后几周，他们培养了同一鼠的迷宫，以发现他们的出口日常发生变化的迷宫 - 对于像人类一样，往往地陷入困境的老年小鼠的精神柔韧性。在年轻的级别之前接受了短暂的Isrib治疗的小鼠，而未经治疗的小鼠继续奋斗。

为了了解ISRIB是如何改善大脑功能的，研究人员研究了海马体细胞的活动和解剖结构，海马体是在学习和记忆中起关键作用的大脑区域，仅在一天后给动物注射了一剂ISRIB。他们发现，神经元衰老的常见特征一夜之间就消失了:神经元的电活动变得更加活跃，对刺激也做出了反应，细胞与周围细胞的连接也表现出更强大的连接性，同时也显示出只有在年轻老鼠身上才会看到的相互之间形成稳定连接的能力。

研究人员正在继续研究ISR在衰老和其他情况下是如何破坏认知的，并了解ISRIB的认知益处能持续多久。这项新发现引发的其他疑问包括，ISRIB还改变了免疫系统T细胞的功能，而T细胞也容易出现与年龄相关的功能障碍。研究结果表明，该药物可能通过另一种途径改善老年动物的认知能力，并可能对从阿尔茨海默氏症到糖尿病等疾病产生影响，这些疾病与免疫系统老化引起的炎症加剧有关。

“这对我来说是非常令人兴奋的，因为我们知道老化对T细胞有深刻和持久的影响，这些变化可以影响海马体中的大脑功能，”罗西说。“目前，这只是一个有趣的观察，但它给了我们一组非常令人兴奋的生物学难题。

Isrib可能对神经疾病的影响范围广泛影响

事实证明，慢性ISR活化和导致细胞蛋白质产生的堵塞可能在令人惊讶的广泛的神经系统条件下起作用。以下是根据沃尔特和同事莫罗斯·科斯塔 - ·贝勒医学院的莫尔诺·科斯塔 - 立摩蒂利·斯多利斯审查的部分列表，这可能会用ISRIB等ISR复位代理进行处理：

• 额颞叶痴呆
• 阿尔茨海默氏病
• 肌营养的外侧硬化（ALS）
• 与年龄相关的认知下降
• 多发性硬化症
• 创伤性脑损伤
• 帕金森病
• 唐氏综合症
• 消失白质疾病
• 朊病毒疾病

沃尔特说，ISRIB已经获得了Calico的许可，Calico是一家位于加州南旧金山的公司，该公司致力于探索衰老生物学，而以ISR为靶点治疗疾病的想法也被其他制药公司所采纳。

有人可能认为干扰ISR，一种临界蜂窝安全机制，肯定会有严重的副作用，但到目前为止在他们的所有研究中，研究人员都观察到没有。沃尔特说，这可能是由于两个因素。首先，需要几个剂量的ISRIB重置不健康，慢性ISR激活返回更健康的状态，之后它仍然可以正常响应各个细胞中的问题。其次，ISRIB在应用时几乎没有效果细胞例如，在其最强大的形式中积极地雇用ISR，以防止侵略性病毒感染。

当然，这两种因素都使分子不太可​​能具有负副作用 - 以及更具吸引力的潜在治疗方法。根据沃尔特的说法：“这几乎看起来真是太好了，但与ISRIB一起似乎已经达到了一个理想的治疗窗口操纵ISR的甜蜜点。

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