在三分之一以上的癌症中发现了新的基因脆弱性

癌症突变常常使至关重要的基因丧失能力，迫使肿瘤严重依赖其他基因生存。这种基因依赖性是新癌症疗法的诱人目标。

在一项研究中发表细胞的报道来自麻省理工学院、哈佛大学布罗德研究所和达纳法伯癌症研究所癌症依赖图(DepMap)项目的科学家及其同事报告说，一种基因依赖可能存在于三分之一的所有癌症中。研究人员发现，在这些癌症中，有两种相关基因VPS4A和VPS4B是失活的，导致肿瘤依赖另一个基因生存。设计用来关闭其他基因的药物有可能杀死这些癌症。

在他们的研究中，该团队使用了基于CRISPR和RNA干扰(RNAi)的大规模筛选873个样本癌症细胞系从二十多种形式癌症这类基因通常可以防止被破坏细胞从无节制的增长。

“肿瘤抑制因子在治疗上很难定位，”DepMap团队和广泛癌症项目的研究科学家Brenton Paolella和Dana-Farber说，他和博士后研究员Jasper Neggers共同撰写了这项研究的第一作者。“但我们意识到，通过寻找与肿瘤抑制基因缺失相关的其他基因，我们有机会找到新的靶点。”

在检测了丢失两种肿瘤抑制基因之一(CDH1和SMAD4)的细胞系后，研究人员将注意力转向了VPS4A和VPS4B，这两种基因在癌症中普遍缺失。他们发现VPS4A经常和CDH1一起被删除，CDH1在16号染色体上靠近VPS4A。他们还发现了VPS4B和SMAD4之间的相似关系，它们在18号染色体上位于相同的区域。

有趣的是，研究小组注意到，代表多种癌症的细胞系依赖于两种VPS4基因中的一种来生存，包括儿童横纹肌肉瘤和胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。总的来说，约三分之一的癌细胞系存在VPS4A或B依赖性。为了证实这一点，他们查询了癌症基因组图谱的数据，发现在该项目收集的所有癌症中，有33%的患者丢失了VSP4B，另外27%的患者丢失了VPS4A。

VPS4A和VPS4B是同源异卵分子双胞胎，它们从一个共同的基因祖先分化而来，并有相似的任务。两者都编码一种称为ESCRT复合体的分子机器的部分(它有助于维持细胞内外膜的完整性)。

由奈格斯、保莱拉、DepMap副主任和研究所科学家弗朗西斯科·巴斯克斯，以及Broad和dana - farber的助理成员安德鲁·阿吉雷领导的研究小组进一步探索了失去一个VSP4基因是否会导致癌细胞依赖另一个。事实上，在多种细胞和动物模型中，他们发现缺乏SMAD4和VSP4B的癌细胞容易受到VPS4A破坏。

“这是另一个很好的例子，力量癌症的依赖关系图仅仅通过分析肿瘤的分子信息很难确定目标，”巴斯克斯说。

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