研究揭示了引发COVID-19典型细胞因子风暴的免疫机制

巴西São保罗大学(USP)的研究人员首次证明，在COVID-19患者中，一种被称为炎症小体的免疫机制参与了炎症过程的激活，该过程可能损害几个器官，甚至导致死亡。

一篇报道这项研究结果的文章，得到了FAPESP的支持，刚刚发表在实验医学杂志．根据作者的说法，这些发现支持使用inflammasome激活既可以作为疾病预后的标志，帮助医疗团队在早期识别高风险患者，也可以作为严重COVID-19的潜在治疗靶点。

“已经批准用于人类的药物能够抑制炎性小体的激活。这些药物现在可以在SARS-CoV-2感染的情况下进行测试，”USP Ribeirão普雷托医学院(FMRP-USP)的教授、该研究的首席研究员达里奥·赞波尼(Dario Zamboni)告诉Agência FAPESP。

几乎所有的免疫细胞他解释说，体内含有构成炎性小体的蛋白质复合物。当其中一种蛋白质识别出危险迹象时，例如病毒或细菌粒子，防御机制就会被激活。结果，细胞进入程序性死亡的过程(一种称为pyroptosis的炎症性死亡)，并向血液中释放一种称为细胞因子的信号分子，吸引大量白色血液到该部位细胞．这是炎症反应的开始，最终目的是破坏对有机体的潜在威胁。

“对各种病原体的反应包括炎症小体的激活，大多数时候这可以阻止感染并保护有机体。然而，在一些COVID-19患者中，防御系统似乎过度激活，我们现在正试图了解为什么会发生这种情况，”赞博尼说。

过去几个月，几个国家的科学家研究了这种免疫机制参与严重COVID-19的特征——全身炎症。Ribeirão Preto小组首次证明了一种特定类型的炎症小体在患者感染SARS-CoV-2时被激活。

“重要的是要记住，炎症小体不止一种。不同的是负责调节激活的蛋白质蛋白质复合体赞博尼说。“我们观察到由NLRP3介导的炎症小体的存在，NLRP3是最常见和研究最充分的蛋白质之一。其他种类的病毒也可能参与对SARS-CoV-2的反应。”

三个调查角度

文中给出的结论是基于三组实验得出的。第一项研究涉及感染了这种病毒的健康捐赠者的免疫细胞冠状病毒在实验室里。实验中唯一使用的白细胞是单核细胞。

“用于培养的病毒剂量被认为很低，大约每个细胞一个病毒。即便如此，75%的单核细胞在24小时后死亡，这证明了病毒的破坏潜力，”Zamboni说。

培养基中乳酸脱氢酶(LDH)的存在告诉研究人员，细胞正因热亡而死亡:当细胞膜被破坏，细胞内容物逃逸到血液中时，LDH就会释放出来，这是炎症细胞死亡的典型现象。细胞因子IL-18(白细胞介素-18)和IL-1β(白细胞介素-1β)的存在表明，这种“连环细胞自杀”与NLRP3炎症小体的激活有关，这一点在显微镜下分析得到了证实。

Zamboni说:“当这种炎性小体被激活时，形成复合物的蛋白质通常分布在整个细胞质中，聚集在一起，形成所谓的点或斑点，可以在显微镜下观察到。”“这反过来又会激活caspase-1，这种酶可以‘处理’促炎细胞因子的前体，如IL-18和IL-1β，使它们变得‘成熟’和活跃。”

第二组实验涉及4月至7月期间在FMRP-USP经营的综合和教学医院(“Clínicas医院”)接受中度或重度COVID-19治疗的124名患者的临床样本。结果与因其他原因住院的患者的数据进行了比较，后者作为对照组。

研究人员进行了免疫酶测试(基于抗原-抗体反应)，并使用分子探针证实，COVID-19患者的白细胞平均含有大量的IL-18和活性caspase-1。

他们在显微镜下观察到，感染SARS-CoV-2的捐赠者的免疫细胞中斑点更丰富。统计分析表明，患者入院时炎症小体激活的证据越多，患者的临床进展越差，死亡概率越高。

第三组也是最后一组实验使用了在微创尸检过程中获得的肺组织样本，这些样本来自5名感染SARS-CoV-2后死亡的人。分析证实了存在被病毒感染的白细胞，以及细胞内NLRP3炎性小体的点状特征。

下一个步骤

迄今为止进行的分析是由FAPESP通过主题项目和授予Zamboni的定期研究补助金支持的，Zamboni也是炎症疾病研究中心(CRID)的成员，该中心是由FAPESP资助并由FMRP-USP主办的研究、创新和传播中心(RIDC)。

由40多名研究人员组成的同一小组目前正在研究其他类型的炎症小体是否参与了对新型冠状病毒的反应，以及病原体为何如此强烈地激活了这种免疫机制。

Zamboni说:“我们正在进行实验，比较炎症小体活化对SARS-CoV-2和其他病毒(如H1N1流感病毒)的反应。”

另外，科学家们正在测试使用一种药物来抑制严重COVID-19患者的NLRP3炎性小体。有希望的初步结果已发表在medRxiv上。

Zamboni说:“我们正在寻找其他能够抑制NLRP3炎症小体的药物，以进行临床试验。”“当我们发现更多inflammasome研究COVID-19的激活机制，我们就可以找到更有效地减少炎症过程的药物。”

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