研究揭示了长期记忆的分子基础
1953年夏末的一天，一位后来被称为病人H.M.的年轻人接受了实验性手术。为了治疗他衰弱的癫痫，一名外科医生切除了他大脑的一部分，包括一种叫做海马体的结构。癫痫停止了。
不幸的是，对于病人h.m.来说，时间也一样。当他在手术后醒来时，他不能再形成新的长期记忆，尽管他保持了正常的认知能力、语言和短期工作记忆。病人莫莱森他的情况最终揭示了大脑的创造能力长期记忆是一个依赖于海马体的独特过程。
科学家们已经发现了记忆产生的地方。但如何它们是未知的。
现在，哈佛医学院的神经科学家们已经迈出了决定性的一步，他们正在寻求理解长期记忆的生物学原理，并在随着年龄或疾病而出现记忆缺陷时找到干预的方法。
报告在自然12月9日，他们描述了一种新发现的机制神经元成年小鼠的海马体用来调节从其他神经元接收到的信号，这一过程似乎对巩固记忆和回忆至关重要。
这项研究由哈佛医学院神经生物学研究生林恩·雅普和布拉瓦特尼克研究所神经生物学主席迈克尔·格林伯格领导。
“记忆对人类生存的方方面面都至关重要。我们如何编码持续一生的记忆是一个基本问题，我们的研究触及了这一现象的核心，”格林伯格说，他是HMS内森·马什·普西神经生物学教授，也是该研究的通讯作者。
研究人员观察到新体验激活海马体中表达Fos和Scg2两种基因的稀疏神经元群。这些基因允许神经元微调输入从所谓的抑制性中间神经元，抑制神经元兴奋的细胞。通过这种方式，小群不同的神经元可以形成持久的网络，并对一种体验做出协调的反应。
雅普说:“这种机制可能会让神经元更好地相互交流，以便下次需要回忆一段记忆时，神经元会更同步地放电。”“我们认为这种fos介导的电路的同步激活可能是一种必要的特征记忆的巩固例如，睡眠期间，以及大脑中的记忆回忆。”
电路编排
为了形成记忆，大脑必须以某种方式将一段经历连接到神经元中，这样当这些神经元被重新激活时，最初的经历就能被回忆起来。在他们的研究中，格林伯格、雅普和团队开始通过观察Fos基因来探索这一过程。
1986年，格林伯格及其同事首次在神经元细胞中描述了Fos，神经元被激活后几分钟内就会表达。科学家们利用了这一特性，将Fos作为近期神经元活动的标记，以识别调节口渴、麻木和许多其他行为的脑细胞。
科学家们假设Fos可能在学习和记忆中起着关键作用，但几十年来，该基因的确切功能仍然是一个谜。
为了进行调查，研究人员将小鼠暴露在新环境中，观察海马的主要细胞锥体神经元。他们发现，在接触新体验后，表达Fos的神经元相对较少。接下来，他们使用一种基于病毒的工具，将其传递到海马体的特定区域，从而阻止这些神经元表达Fos，而不影响其他细胞。
以这种方式阻止Fos的小鼠在迷宫中评估时表现出明显的记忆缺陷，这表明该基因在记忆形成中起着关键作用。
研究人员研究了表达Fos的神经元和不表达Fos的神经元之间的差异。利用光遗传学来打开或关闭来自不同附近神经元的输入，他们发现表达fos的神经元的活动受两种中间神经元的影响最大。
研究发现，表达Fos的神经元从一种不同类型的中间神经元接收到增加的活动抑制或抑制信号，而从另一种类型的中间神经元接收到减少的抑制信号。这些信号模式在Fos表达受阻的神经元中消失。
Yap说:“这些中间神经元的关键在于，它们可以调节单个fos激活神经元的放电时间和强度，以及它们相对于电路中的其他神经元放电的时间。”“我们认为，我们终于掌握了Fos实际上是如何支持记忆过程的，特别是通过编排海马体中的这种电路可塑性。”
想象有一天
研究人员进一步探究了Fos的功能，它编码一种调节其他基因的转录因子蛋白。他们使用单细胞测序和额外的基因组筛选来识别由Fos激活的基因，并发现其中一个基因Scg2在调节抑制信号中起着关键作用。
在实验中沉默Scg2的小鼠中，海马体中fos激活的神经元显示出来自两种中间神经元的信号缺陷。这些小鼠的θ和γ节律也有缺陷，这两种大脑特性被认为是学习和记忆的关键特征。
先前的研究表明，Scg2编码一种神经肽蛋白，这种蛋白可以被切割成四种不同的形式，然后被分泌出来。在目前的研究中，Yap和同事发现神经元似乎使用这些神经肽来微调它们从中间神经元接收的输入。
总之，该团队的实验表明，在一次新的体验之后，一小群神经元同时表达Fos，激活Scg2及其衍生神经肽，以建立一个由中间神经元调节其活动的协调网络。
格林伯格说:“在一次新的经历后，海马体中的神经元被激活，它们不一定事先以任何特定的方式连接在一起。”“但中间神经元有非常宽的轴突树突，这意味着它们可以同时与许多细胞连接并向许多细胞发出信号。这可能就是一组稀疏的神经元如何连接在一起，最终编码记忆的方法。”
这项研究结果代表了一种可能的分子和电路水平的长期记忆机制。它们揭示了记忆形成的基础生物学，并对记忆功能障碍疾病有广泛的意义。
然而，研究人员指出，尽管这些结果是我们理解记忆内部运作的重要一步，但关于新发现的机制仍有许多未解之谜。
格林伯格说:“我们还没有完全找到答案，但我们现在可以看到接下来需要采取的许多步骤。”“如果我们能更好地理解这一过程，我们将对记忆有新的认识，并在出现问题时如何干预，无论是与年龄有关的记忆丧失还是阿尔茨海默病等神经退行性疾病。”
格林伯格补充说，这些发现也代表了数十年研究的顶峰，尽管它们开辟了新的研究途径，可能还需要数十年的时间来探索。
他说:“我1986年来到哈佛，当时我的论文描述了神经元活动可以打开基因的发现。”“从那时起，我就一直在想象有一天我们能弄清楚像Fos这样的基因是如何长期发挥作用的内存．"
