Neuroregenerative基因治疗

脊髓损伤(SCI)常导致残疾，严重影响生活质量。尽管数十年的研究在脊髓损伤后轴突再生方面取得了重大进展，但大多数干预措施尚未转化为临床治疗。脊髓损伤治疗困难的主要原因之一可能是损伤过程中大量神经元丢失，导致神经功能永久性丧失。

在当前的问题细胞和发育生物学中的前沿2020年12月16日，中国广州暨南大学的龚晨教授领导的研究团队报道了一种创新的基因治疗方法，使功能再生神经元在受伤的脊髓中使用局部胶质细胞，为全世界数百万的脊髓损伤患者带来新的希望。

与传统的脊髓损伤治疗方法多以促进轴突再生或移植外干细胞为主不同，陈教授和他的团队利用损伤脊髓的内部胶质细胞，直接转化为有功能的新神经元。此前，Chen的团队发表了一系列文章，证明神经转录因子NeuroD1或NeuroD1 + Dlx2的过表达可以将反应性星形胶质细胞转化为阿尔茨海默病、缺血性中风或亨廷顿病的小鼠模型中的神经元。他们最近通过直接演示将这项技术推广到非人灵长类动物身上转换反应性星形胶质细胞变成恒河猴大脑中的神经元。

在这项工作中，陈教授和他的团队进一步扩展了他们的神经再生技术，从大脑到脊髓。他们首次证明，通过逆转录病毒过度表达NeuroD1分裂反应性星形胶质细胞可以成功地将星形胶质细胞转化为损伤脊髓中的神经元。使用逆转录病毒的优势在于，它们只在分裂的胶质细胞中表达像NeuroD1这样的转基因基因，而在未分裂的神经元中不表达，从而消除了在已存在的神经元中直接表达NeuroD1的可能性。

为了提高神经元转化的有效性，并为将来的转译应用铺平道路，Chen和团队进一步开发了腺相关病毒系统(AAV)，在星形细胞启动子GFAP的控制下，将NeuroD1传递到分裂和非分裂的星形细胞中，并直接证实了这一点星形胶质细胞-To-neuron转化脊髓。AAV载体通常用于基因治疗，因为其免疫原性相对较低效率高在包括神经组织在内的各种组织中扩散。有趣的是，Chen和团队发现，单独使用NeuroD1主要产生兴奋性谷氨酸能神经元，而加入另一个转录因子Dlx2显著增加了抑制性GABAergic神经元的比例，说明使用不同的转录因子组合可以产生不同的神经元亚型。

影响转化后神经元命运的另一个重要因素是局部环境。陈的团队设计了一套并排的比较实验，将同样的NeuroD1载体注入小鼠的皮质或脊髓。一个月后，他们发现由皮质星形胶质细胞转化而来的神经元显示的是皮质神经元标记物而不是脊髓标记物，而由脊髓星形胶质细胞转化而来的神经元显示的是脊髓神经元标记物而不是皮质标记物，这表明了局部环境对转化后神经元命运的影响。

重要的是，Chen和同事研究了脊髓损伤后胶质瘢痕形成前后神经元转换的时间窗。他们测试了反应性星形胶质细胞在损伤后10天的转换效率与在损伤后4个月的星形胶质细胞的转换效率。陈的团队不仅在短期内，而且在受伤后很长一段时间内，都展示了高效的转换。这些研究为星形胶质细胞-神经元转换技术在体内的发展提供了概念上的证明，该技术可能发展为治疗干预，以再生功能新的神经元，以恢复脊髓损伤后失去的神经功能。

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