阿尔茨海默病的新途径为潜在的治疗提供了更早的靶点

凯斯西储大学医学院的研究人员发现了阿尔茨海默病(AD)发展的一个新靶点，可能会导致专注于治疗这种神经退行性疾病进展早期的疗法。

这一发现有助于为阿尔茨海默病的研究提供一种有前途的方法:在疾病发展的早期发现和控制过程，以期减缓其发展。

“这是谜题中缺失的一部分，”该研究的首席研究员、医学院生理与生物物理系教授辛奇(音)说。该研究刚刚发表在该杂志上科学的进步．“我们已经发现了一种可以在疾病的大部分损害和临床症状出现之前进行检测和潜在治疗的途径。”

阿尔茨海默病在100多年前首次被发现，是一种与年龄相关的神经退行性疾病，与大脑中β淀粉样蛋白斑块沉积和tau蛋白缠结有关，同时伴有进行性神经细胞死亡。AD的病因尚不清楚，发生AD的最大危险因素是年龄、遗传和以前的创伤性脑损伤。

在确定疾病的病理特征之前，凯斯西储大学的研究人员发现的新途径可以被潜在的治疗方法靶向，旨在减轻损害脑回路正常功能的白质退化。

“该领域有越来越多的证据表明AD的发展比以前认为的要早得多，很可能比我们目前临床诊断该病的能力早了几十年，”研究合著者安德鲁·a·皮珀说，他是医学院神经精神病学的莫利-马瑟主席，大学医院哈林顿发现研究所神经治疗中心主任。

“在早期阶段发现这种疾病——并可能对其进行治疗——对于我们对抗其毁灭性影响至关重要。齐博士的实验室发现的新途径可以在疾病发展到引起认知问题之前进行靶向治疗，”Pieper说，他也是路易斯斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心老年病学研究教育和临床中心(GRECC)的精神病学家。

Drp1途径

研究人员发现，这种被称为drp1 - hk1 - nlrp3的途径在破坏大脑细胞的正常功能中起着关键作用，这些细胞产生保护神经的白质鞘，即髓鞘。

这些产生髓磷脂的细胞(称为少突胶质细胞(OLs))的功能障碍和最终死亡是AD中公认的导致认知缺陷的早期事件。

新的发现阐明了OLs是如何开始出错的:在最近发现的通路中，某种蛋白质(Drp1)的过表达。

正是Drp1蛋白的过度激活引发了炎症和OLs损伤，最终导致髓磷脂减少——减缓大脑中的交流——从而导致白质退化和显著的认知障碍。

下一个目标是治疗

在大多数AD患者的常见症状变得明显之前，OLs发生了近乎完全的变性。

因此，研究人员希望通过调节Drp1表达的治疗方法来靶向和操纵这一途径，从而减缓或减少对产生髓磷脂的OLs的损害。

事实上，Qi的实验室已经为一种被称为肽抑制剂的小分子申请了专利，它可以调节drp1的表达，从而抑制脑细胞的退化。

这项研究发表在科学的进步，研究人员发现，在小鼠模型中消除Drp1的表达，可以纠正与该蛋白高表达相关的OLs能量相关缺陷;这种方法还减少了炎症ol的激活，减轻了这些大脑部位的组织损伤，提高了认知能力。

“我们的研究结果表明，靶向Drp1- hk1 - nlrp3途径并减少Drp1蛋白的表达可以帮助减少与AD进展相关的异常脑功能的下游级联，”Qi说，他的实验室已经研究了Drp1十年，主要是在帕金森氏症和亨廷顿舞蹈症中。

“如果针对这一途径的治疗可以减缓、停止甚至逆转早期AD的进展，那么可能会减少或延迟到后期的损害和损伤，”Qi说。

大多数AD诊断在65岁或65岁以上的患者中，因此在年轻患者中识别疾病可能很困难。在接受诊断之前，许多患者经历了大脑白质(认知、情感和意识的核心)的显著损失。

Pieper说:“确定阿尔茨海默病在其早期过程中是如何展开的，将有助于科学家更好地了解如何将研究重点放在患者的潜在解决方案上。”Qi实验室的发现可能有助于更早地针对AD，可能会更好地管理其症状和进展。

“自1907年阿尔茨海默病被发现以来，批准的治疗药物仍然非常少。虽然这些药物增强了神经传递，提供了暂时的症状益处，但它们对减缓疾病进展没有任何作用。”“识别早期治疗AD的方法——比如这项研究——对社会至关重要，因为随着人口老龄化，AD的规模正在爆炸式增长。”

研究人员证实了这一发现通路使用小鼠模型和阿尔茨海默病患者的死后大脑样本。

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