对于具有某些BRCA突变的人来说，激活免疫系统可能是一种很有前途的治疗方法

利用免疫系统对抗癌症的治疗方法极大地改善了一些癌症患者的预后。科学家们正在了解为什么有些人对这些药物的反应比其他人好得多。

一个主要因素是所谓的肿瘤突变负担(TMB)——肿瘤DNA变化的数量。纪念斯隆-凯特琳医院和其他地方的研究人员的研究表明，TMB高的肿瘤往往对免疫检查点抑制剂反应更好。2017年，美国食品和药物管理局批准了检查点抑制剂pembrolizumab (Keytruda)，用于治疗一种名为错配修复(MMR)缺乏症。

MMR是细胞用来修复DNA错误的几种DNA修复途径之一。该途径的突变导致DNA修复错误，从而导致更高的TMB。除了MMR，最常见的突变DNA修复途径被称为同源重组，它修复DNA中的双链断裂(换句话说，当DNA“梯子”的两边都断裂时)。癌症易感性基因乳腺癌易感基因1而且BRCA2属于这条路径。当基因发生突变时，DNA损伤就会积累，患多种癌症的风险就会增加，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。

MSK的科学家现在正在报告这一点突变在一个BRCA基因中，而不是在另一个基因中，会产生对免疫治疗有良好反应的肿瘤。

“当我们开始这项工作时，我们假设具有两种类型的同源重组缺陷的肿瘤会对基于高突变负担的免疫治疗产生反应，”内科科学家Nadeem Riaz说。“但我们发现BRCA2-突变肿瘤的反应比乳腺癌易感基因1肿瘤。”

这一出人意料的结果于11月16日发表在该杂志上自然癌症，可能会对患者的治疗类型产生影响BRCA2突变应该考虑。

一个显著的分歧

研究人员通过使用人类数据和小鼠模型得出了他们的发现。当他们比较MSK接受免疫治疗的患者的肿瘤突变和临床信息时，他们发现肿瘤突变之间有直接的关联BRCA2治疗后存活率更高。

为了证实这种相关性不仅仅是一个偶然的发现，他们创造了基因工程老鼠模型乳腺癌易感基因1- - -BRCA2-突变型乳腺癌和结直肠癌。在这两种情况下，他们发现只有BRCA2-突变肿瘤对检查点抑制剂治疗有反应。

除了令人惊讶之外，这个结果也有点违反直觉。

“五年前，人们可能会认为乳腺癌易感基因1会更具有免疫原性吗肿瘤Riaz博士说。“这是因为有两种类型，乳腺癌易感基因1-突变肿瘤内的免疫细胞数量较多。你可能会认为有更多的免疫细胞就意味着对免疫治疗有更好的反应。但事实上，它是BRCA2-突变肿瘤表现出更好的反应。”

如果乳腺癌易感基因1而且BRCA2都参与了同源重组，两者都导致更高的TMB，为什么只有BRCA2-突变体似乎对免疫治疗有反应?

根据研究作者的说法，这可能与每种基因产生的突变类型有关。突变体BRCA2在DNA序列中产生更多的小的删除，例如删除一个DNA碱基“字母”。这些突变改变了基因的阅读框架，改变了DNA序列翻译成蛋白质的方式。把基因想象成一句话:“我喜欢巧克力冰淇淋。”删除一个DNA字母可能会使句子变成:“我喜欢hocolatei cec ream。”免疫系统将这些拼写错误的蛋白质视为外来物质，并攻击含有它们的细胞。相比之下,乳腺癌易感基因1产生不同类型的突变，这些突变不容易被检测到免疫系统．

Jorge Reis-Filho是MSK病理科的一名内科科学家，也是该研究的合作者自然癌症该研究称，研究结果强调了检验假设的重要性。他说:“有时我们认为我们了解生物学，知道会发生什么，但当我们使用正确的工具进行详细研究时，结果会让我们惊讶。”

他补充说:“通常不是我们不知道的东西给我们带来麻烦，而是我们自以为确定的东西会让我们误入歧途。”

使治疗更加精确

这份新出版物是Riaz博士领导的精准放射肿瘤学计划(Precision Radiation Oncology Initiative)发布的第一份。该计划由MSK放射肿瘤学系主任Simon Powell创建，旨在使放射治疗与免疫治疗等其他治疗结合使用时成为一种靶向治疗。由于辐射会破坏DNA，并迫使细胞使用DNA修复途径修复损伤，癌细胞通常具有的DNA修复缺陷可以被利用来对付它们。

虽然这些新发现还需要其他人的证实和临床试验的验证，但它们确实表明患有糖尿病的人BRCA2-突变肿瘤可能会考虑参加免疫治疗的临床试验。目前有几项试验正在招募患有BRCA突变的癌症。