改变对“细胞骨架灰姑娘”的看法

SETD2是一种众所周知的染色质重塑蛋白，它通过改变细胞核中的组蛋白来帮助开启或关闭基因。当研究人员发现SETD2在几种癌症类型(最常见的是一种称为透明细胞肾细胞癌的肾癌)中发生突变或缺失时，所有的目光都转向了细胞核中的SETD2功能，以解释这些癌症。

2016年，贝勒医学院(Baylor College of Medicine)精密环境健康中心(Center for Precision Environmental Health)主任谢丽尔·沃克(Cheryl Walker)博士的实验室意外发现，SETD2不仅能重塑细胞核内的染色体，还能重塑细胞核外细胞骨架的微管。细胞骨架是由相互连接的蛋白线状结构组成的动态网络，包括贯穿细胞的丝状结构和微管。它赋予细胞形状和内部组织，并提供机械支持，使细胞能够完成分裂和运动等基本功能。

沃克团队发现SETD2用a标记细胞骨架微管甲基。SETD2的缺失会导致染色体交付的缺陷以及在细胞分裂时子细胞分离的问题。

“我们的发现表明SETD2的缺陷不仅会影响基因表达，还会影响细胞骨架控制的功能，如移动、转移和迁移，这些对癌细胞非常重要，”Walker说。“我们想知道SETD2是否会以其他细胞骨架蛋白为靶点。”

SETD2与亨廷顿蛋白和肌动蛋白一起调节细胞迁移

肌动蛋白构成细胞骨架的纤维，是SETD2的首要目标。Walker实验室最近的两篇论文揭示了SETD2在修饰肌动蛋白细胞骨架中的作用及其对癌细胞两种重要功能(细胞迁移和自噬)的影响。

第一个发现是SETD2与肌动蛋白细胞骨架并且能够在细胞或反应中使用纯化的蛋白质修饰肌动蛋白。SETD2在肌动蛋白的赖氨酸68位点上添加了三个甲基。有趣的是，他们发现SETD2与另外两种蛋白相互作用，使细胞中的肌动蛋白甲基化:Huntingtin (HTT)和肌动蛋白结合适配器HIP1R。

三甲基赖氨酸-68调控肌动蛋白的正常动态，包括聚合和解聚合。破坏setd2 - ht - hip1r关联抑制肌动蛋白甲基化，导致肌动蛋白动力学缺陷和细胞迁移障碍，这是癌细胞的一项重要功能。

“这些发现是非常令人兴奋的，因为据我们所知，没有人调查SETD2-Huntingtin相互作用的意义，已经知道20多年了，”第一作者和共同通信作者Riyad Navroz Seervai医学博士/博士说。医学科学家培训项目的学生，他在沃克实验室完成了博士论文。“关于Huntingtin参与肌动蛋白动力学和细胞迁移的论文数量有限，但足以研究setd2 -Huntingtin-肌动蛋白之间的联系。”

总之，这些数据为SETD2和HTT缺陷如何通过破坏细胞骨架甲基化和细胞迁移缺陷引发疾病提供了新的理解。研究人员还能够操纵SETD2- ht -肌动蛋白轴，以表明细胞迁移的变化是特定于SETD2(肌动蛋白)的新目标，而不是染色质或微管。

在杂志上阅读关于这项工作的所有内容科学的进步。

SETD2在自噬中的作用

研究小组还探讨了SETD2对自噬的影响，自噬是一种细胞用来清除不必要或功能失调成分的机制。

“沃克博士的实验室在研究自噬方面有广泛的背景和专业知识，”Seervai说。“一直有人怀疑SETD2可能参与了这一进程，但它没有经过测试。当我们对自噬标志物进行初步实验并发现具有SETD2功能的细胞和没有SETD2功能的细胞之间的差异时，这个项目就开始起步了。”

正如他们在研究细胞迁移时发现的那样，干扰SETD2在赖氨酸-68甲基化肌动蛋白的能力会导致肌动蛋白聚合缺陷。在自噬过程中，中断的肌动蛋白聚合改变了肌动蛋白与另一种名为WHAMM的蛋白质的相互作用。结果，细胞自噬缺陷。值得注意的是，自噬相关基因的表达没有变化，进一步表明SETD2的作用是修饰细胞骨架，而不是其染色质功能。

一个迅速发展的细胞生物学领域

“肌动蛋白的修饰，如这里描述的甲基的添加，被恰当地称为‘细胞骨架的灰姑娘’，直到现在才被认为是细胞骨架动力学的关键调节因子，”Seervai说。“但我们和其他研究小组的发现正在改变这一观点。更多的研究人员对细胞骨架调控的新方面表达了兴趣，我们期待新的发现指向潜在的细胞骨架缺陷的新疗法。”

Seervai还参与组织了ASCB/EMBO细胞生物2020虚拟会议上的一个特殊兴趣小组，该会议讨论的是细胞的翻译后修饰细胞骨架,包括肌动蛋白和微管蛋白。“包括ASCB主席在内，我们有近300人参加了今年的会议。据我所知，这是一个迹象，自几年前首次组织这样的会议以来，该领域的情况已经出现了转机。”

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