一种潜在的治疗心脏病的主要原因之一的方法

钙化性主动脉瓣疾病不仅是老年人最常见的瓣膜疾病，也是导致心脏病的第三大原因。对于那些受影响的人来说，随着时间的推移，钙开始积聚在他们的心脏瓣膜和血管中，直到它们像骨头一样硬化。结果，从心脏泵腔流向身体的血液受到阻碍，导致心力衰竭。然而，目前还没有药物治疗。患者所能做的就是等待钙化(或硬化)恶化到需要手术更换瓣膜。

经过15年的不懈工作，格莱斯顿研究所的一组科学家现在发现了一种潜在的心脏瓣膜候选药物疾病这对人类都有效细胞并准备进行临床试验。他们的研究结果刚刚发表在杂志上科学．

“这种疾病通常诊断在早期和钙化心脏瓣膜随着患者年龄的增长，病情会在他们的一生中恶化，”格莱斯顿罗登贝瑞干细胞中心总裁兼主任迪帕克·斯里瓦斯塔瓦医学博士说，他领导了这项研究。“如果我们能在生命早期用有效的药物进行干预，我们就有可能预防这种疾病的发生。通过简单地减缓进程，并将需要干预的人的年龄推迟5到10年，我们可以避免每年成千上万的外科瓣膜更换手术。”

这也适用于数百万美国人——大约占人口的1%到2%——患有先天性畸形的双尖齿主动脉瓣在这种情况下，主动脉瓣只有两个小叶，而不是正常的三个。虽然有些人甚至不知道自己患有这种常见的心脏异常，但许多人在40多岁时就会被诊断出来。

“我们可以通过超声波检测到这种瓣膜异常，”斯里瓦斯塔瓦解释说，他也是一名儿科心脏病专家，也是加州大学旧金山分校(UCSF)儿科的教授。bob电竞“大约三分之一患有二尖瓣主动脉瓣的患者，这是一个非常大的数字，会出现足够的钙化，需要进行干预。”

斯里瓦斯塔瓦对心脏瓣膜疾病的研究始于2005年，当时他在德克萨斯州治疗了一个患有这种早发性钙化的家庭。这么多年过去了，多亏了这家人捐献的细胞，他的团队终于找到了帮助他们和其他许多人的解决方案。

寻找治疗方法的整体方法

接受斯利瓦斯塔瓦治疗的家族成员患有五代人的疾病，使研究小组能够确定病因——NOTCH1基因一个拷贝的突变。这种基因的突变会导致大约4%的患者患有钙化主动脉瓣疾病，还会导致瓣膜增厚，从而引发新生儿的问题。在另外96%的病例中，这种疾病是零星发生的。

Srivastava说:“NOTCH1突变为我们找出这种常见疾病的问题提供了一个立足点，但大多数人不会有这种突变。”“然而，我们发现，无论个体是否有突变，导致瓣膜钙化的过程基本上是相同的。瓣膜细胞会混淆，开始认为它们是骨细胞，所以它们开始沉积钙，导致瓣膜硬化和变窄。”

在寻找治疗方法的过程中，科学家们选择了一本小说，全面的方法而不是简单地关注一个单一的目标，比如NOTCH1基因。

“我们的目标是开发一个新的框架来发现人类疾病的治疗方法，”Christina V. Theodoris医学博士说，她是这项研究的主要作者，现在正在波士顿儿童医院完成她的儿科遗传学住院医生实习。“我们希望找到有前景的疗法，从根本上治疗这种疾病，而不是仅仅治疗一些特定症状或疾病的外围方面。”

当西奥多里斯第一次加入斯里瓦斯塔瓦在格莱斯顿的实验室时，她还是加州大学旧金山分校的一名研究生。当时，他们知道NOTCH1基因突变导致了瓣膜疾病，但他们没有进一步研究这个问题的工具，很大程度上是因为很难从患者身上获得瓣膜细胞。

“我的第一个项目是将来自患者家族的细胞转化为诱导多能干细胞(iPS)，这种细胞有可能成为身体中的任何细胞，并将它们转化为排列在瓣膜上的细胞，使我们能够了解疾病发生的原因，”Theodoris说。“我的第二个项目是制作钙化主动脉瓣疾病的小鼠模型。只有这样，我们才能开始使用这些模型来确定一种治疗方法。”

一种候选药物脱颖而出

在这项最新的研究中，科学家们寻找了可以纠正心脏瓣膜疾病中出错并导致钙化的整体网络的类药物分子。为了做到这一点，他们首先必须确定在患病细胞中打开或关闭的基因网络。

然后，他们使用人工智能方法，训练机器学习程序根据这个基因网络来检测细胞是健康还是生病。他们随后治疗了患病的人类细胞近1600个分子，看看是否有任何药物足以改变细胞中的网络，从而让机器学习程序将它们重新归类为健康分子。研究人员发现了一些可以将患病细胞纠正到正常状态的分子。

斯里瓦斯塔瓦说:“我们的第一次筛查是用具有NOTCH1突变的细胞完成的，但我们不知道这些药物是否对其他96%的患者有效。”

幸运的是，俄罗斯科学院的安娜·马拉希切娃博士在手术更换时从20多名患者身上收集了瓣膜细胞，斯里瓦斯塔瓦与她的团队进行了富有成效的合作，进行了“培养皿中的临床试验”。

斯里瓦斯塔瓦补充说:“我们在这20名没有已知遗传原因的主动脉瓣钙化患者的细胞上测试了有希望的分子。”“值得注意的是，在最初的研究中似乎最有效的分子也能够恢复这些患者细胞中的网络。”

一旦他们在培养皿中的细胞中确定了NOTCH1和散在钙化主动脉瓣疾病病例的有希望的候选细胞，斯利瓦斯塔瓦和他的团队在该疾病的小鼠模型上进行了“临床前试验”。他们想确定这种类药物分子是否真的能在一个完整的活器官中起作用。

科学家们证实，这种候选治疗方法可以成功地预防和治疗主动脉瓣疾病。在尚未患病的年轻小鼠中，该疗法可以防止脑钙化阀．在已经患病的老鼠身上，这种疗法实际上阻止了疾病，在某些情况下，导致了疾病的逆转。这一发现尤其重要，因为大多数患者直到钙化已经开始才被诊断出来。

Theodoris说:“我们确定治疗核心疾病机制的基因网络纠正疗法的策略可能代表了一系列其他人类疾病药物发现的引人注目的途径。”“实验室里发现的许多疗法都不能很好地应用于人类，或者只关注特定的症状。我们希望我们的方法可以提供一个新的方向，增加候选疗法对患者有效的可能性。”

研究人员的策略在很大程度上依赖于技术进步，包括人类iPS细胞、基因编辑、靶向RNA测序、网络分析和机器学习。

斯里瓦斯塔瓦说:“我们的研究是一个很好的例子，说明现代技术如何促进今天可能出现的各种发现，但这些发现在不久前还不存在。”“使用人类iPS细胞和基因编辑使我们能够创建大量与疾病过程相关的细胞，而强大的机器学习算法帮助我们以无偏见的方式识别区分健康和患病细胞的重要基因。”

他补充说:“通过利用我们在15年里收集的所有知识，结合最新的工具，我们能够找到一种可以进行临床试验的候选药物。”“我们的最终目标始终是帮助患者，所以整个团队都非常高兴我们找到了一种能够真正改善患者生活的疗法。”

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