蛋白质扭曲和挤压使癌症产生耐药性

1986年，目前在京都大学(Kyoto University)细胞材料综合科学研究所(iCeMS)工作的细胞生物化学家上田和光(Kazumitsu Ueda)发现，一种名为ABCB1的蛋白质可以将多种化疗药物从一些癌细胞中转运出来，使它们产生耐药性。它是如何做到这一点的，在过去的35年里一直是个谜。现在，他的团队在该杂志上发表了一篇评论2月的信总结了多年来对这类atp结合盒(ABC)转运蛋白的研究成果。

美国广播公司转运蛋白它们在不同物种间非常相似，具有不同的运输作用:将营养物质输入细胞，将有毒化合物输出细胞外，以及调节细胞膜内的脂质浓度。

ABCB1是这些蛋白质中的一种，负责输出有毒的化合物如大脑、睾丸和胎盘等重要器官的细胞外。但有时，它也可以出口化疗药物癌症细胞使它们对治疗产生抗药性。的蛋白质穿过细胞膜，一端伸入细胞，另一端伸入周围空间。尽管科学家们多年来已经知道了它的作用和结构，但它的具体功能仍不清楚。

Ueda和他的团队使ABCB1蛋白在输出化合物前后结晶。然后，他们进行了x射线测试，以确定这两种结构之间的差异。他们还进行了分析，使用ABCB1与荧光蛋白融合来监测构象变化在运输。

他们发现，出口的化合物通过ABCB1蛋白内部的一扇门进入ABCB1的腔体细胞膜。这种化合物位于腔体的顶部，在那里它附着在分子上，引发蛋白质的结构变化。这种变化需要能量，而能量来自携带能量的分子三磷酸腺苷(ATP)。当镁离子与ATP结合时，细胞内ABCB1的部分紧紧地包裹在自己身上并倾斜，导致其空洞收缩并闭合。这就打开了蛋白质的出口。ATP也参与使ABCB1从底部到顶部逐渐变硬，导致扭曲和挤压运动，将化合物排出到细胞外空间。

“这种机制不同于其他转运蛋白，”上田说。“我们希望我们的工作将有助于其他ABC蛋白的研究，比如那些与胆固醇稳态有关的蛋白质。”

---

---