蛋白质涉及去除与昼夜节律相关的阿尔茨海默氏植物
![Immune cells known as microglia (turquoise with red dots) surround a plaque of the Alzheimer's protein amyloid (blue). The red dots indicate that the microglia are prepared to remove the potentially damaging plaque. Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis have discovered a protein that links the amyloid-removal process to the circadian clock. The protein, YKL-40, could help explain why people with Alzheimer's frequently suffer from sleep disturbances, and provide a new target for Alzheimer's therapies. Credit: Brian Lananna 蛋白质涉及去除与昼夜节律相关的阿尔茨海默氏植物](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800/2020/1-proteininvol.jpg)
睡眠中断、日间困倦和其他昼夜节律紊乱的迹象是阿尔茨海默氏症患者的常见抱怨,随着疾病的发展,这些问题只会变得更糟。但是阿尔茨海默氏症和昼夜节律障碍之间联系的原因还不清楚。
华盛顿大学医学院的研究人员在圣路易斯说,线索可能位于脑蛋白Ykl-40中。在12月16日公布的一项研究中科学转化医学,研究人员报告说,YKL-40都受到监管时钟基因并参与清除大脑中潜在的阿尔茨海默氏症蛋白质堆积的毒性。此外,科学家发现,携带YKL-40水平降低基因变异的老年痴呆症患者比没有这种变异的人维持认知能力的时间更长。
研究结果表明,YKL-40是昼夜节律功能障碍和阿尔茨海默氏症之间的可能链接,靶向蛋白质的疗法可能会减缓疾病的过程。
“如果您的昼夜昼夜昼夜不太合适,您通常会在夜间睡眠中睡眠中断,并且在白天睡觉 - 慢性失调的累积效果可能影响炎症途径,使您累积更多淀粉样蛋白斑块资深作者Erik Musiek说,他是医学博士、神经学副教授。大脑中的淀粉样斑块是阿尔茨海默病的早期特征之一。“我们希望更好地了解生物钟是如何影响YKL-40的,这可能会导致一种新的减少YKL-40的策略。淀粉样蛋白大脑中。”
我们的日常节奏由大脑中的主时钟设置,这些时钟由白天和夜周期驱动。每个单元格也维持自己的内部时钟,将其钉在主时钟。令人惊讶的广泛的生物方法 - 从糖吸收到体温,免受免疫和炎症反应 - 在一天中不等。
虽然昼夜节律障碍影响健康和疾病的许多方面,但它最容易被检测为睡眠障碍,如入睡困难或晚上睡不着,白天嗜睡增多。这类问题在阿尔茨海默氏症患者中很常见,即使是在该疾病的早期阶段,即淀粉样斑块已经开始形成,但尚未出现认知症状。
Musiek,其工作长期以来一直专注于昼夜节律和神经变性疾病等阿尔茨海默氏症之间的联系,当一个特定基因引起他的眼睛时,正在进行由昼夜节奏调节的基因筛选。
“YKL-40的基因由时钟基因高度调节,”穆斯克说。“这真的很有趣,因为它是阿尔茨海默氏症的着名生物标志物。”
大约十年前,大卫霍尔茨曼,MD,安德鲁B.和Gretchen P. Jone教授和神经内科部门负责人,神经内科教授,博士法,博士,发现了高水平的YKL-40在脑脊液中是阿尔茨海默氏症的标志。Fagan和其他人的后续研究表明,YKL-40级别随着正常老龄化而上升,而Alzheimer的进展则。
Musiek,第一作者Brian V. Lananna,博士,当时是一名研究生,和他的同事们开始探索两者之间的联系生物钟,YKL-40和Alzheimer的。该疾病的特点是慢性炎症因此,研究人员研究了在炎症条件下,一个关键昼夜节律基因的存在或缺失如何影响非神经元脑细胞。他们发现这个时钟决定了YKL-40的制造数量。
“如果早上有炎症,你可能会得到很多Ykl-40;如果晚上会有炎症,当时时钟在不同的阶段,你可能会变得越来越少的Ykl-40,”穆斯克说。
然后,他们将容易产生淀粉样斑块的老年痴呆症小鼠模型与缺乏YKL-40基因的转基因小鼠或未转基因小鼠杂交进行比较。当老鼠长到八个月大时,以老鼠的标准,研究人员检查了动物的大脑。没有YKL-40的小鼠有淀粉样蛋白倾向,其淀粉样蛋白含量只有携带该基因的小鼠的一半。淀粉样斑块通常被称为小胶质细胞的免疫细胞包围,这些细胞有助于阻止斑块的扩散。在缺乏YKL-40的小鼠中,小胶质细胞更丰富,更容易消耗和清除淀粉样蛋白。
Musiek说:“这种YKL-40蛋白可能是大脑中小胶质细胞激活水平的调节器。”“当你去除这种蛋白质时,小胶质细胞似乎更容易被激活,从而吃掉淀粉样蛋白。这是系统中的一个细微调整,但似乎足以大幅降低淀粉样蛋白的总负担。”
这个jibes与人们研究的数据。Carlos Cruchaga,博士学位,博士学位,博士学位,遗传学和神经科学遗传学,分析了778人参与大学Charles F.和Joanne Knight Alzheimer疾病研究中心的衰老和痴呆症研究的遗传数据。其中大约四分之一(26%)携带遗传变异,减少YKL-40的水平。在有变体的人们中,认知技能在人们中慢慢下降了16%。
“多年来,人们一直在脊髓液中测量YKL-40,但我们从未确定它的功能,是好是坏,”Musiek说。“我们的数据表明,对于阿尔茨海默氏症来说,这是不好的。拥有较少财富的人生活得更好。如果你能设计一种降低YKL-40的疗法,它可能会帮助小胶质细胞移除更多的淀粉样蛋白,可能会减缓疾病的进展。”
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