研究揭示了先天性心脏病相关的基因网络
在美国,有超过200万的婴儿、儿童和成年人患有先天性心脏病——一系列影响心脏结构或功能的出生缺陷。现在,格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)和加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的研究人员已经深入了解了在先天性心脏病的一个子集中,广泛的基因和蛋白质网络是如何出错的。
“我们现在对是什么有了更好的了解基因是否在某些先天性病例中部署不当心格莱斯顿心血管疾病研究所主任、这项新研究的资深作者Benoit Bruneau博士说。“最终,这可能会帮助我们掌握如何调节遗传网络来预防或治疗这种疾病。”
先天性心脏病包括各种各样的心脏缺陷,从没有症状的轻微结构问题到破坏或阻碍心脏正常血液流动的严重畸形。少数基因突变被认为与先天性心脏病有关;第一个被确认的基因是TBX5。TBX5蛋白是一种转录因子,它控制着其他几十种基因的表达,具有深远的影响。
Bruneau花了20年时间研究TBX5突变对发育的影响心脏细胞主要是在老鼠身上进行研究。这项新研究发表在细胞发育他和他的同事转而求助于人类细胞,使用新颖的方法来跟踪发生了什么单个细胞当TBX5发生突变。
“这真的是我们第一次能够在人类环境中研究这种基因突变,”布鲁诺说,他也是加州大学旧金山分校儿科系的教授。bob电竞“老鼠的心脏是人类心脏的一个很好的代表,但它并不完全相同,所以能够在人类身上进行这些实验很重要细胞."
科学家们从人类诱导多能干细胞(iPS细胞)开始,这种细胞已被重新编程为类似胚胎的状态,使它们具有类似胚胎干细胞的能力,能够成为人体几乎所有类型的细胞。
然后,Bruneau的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术使细胞中的TBX5发生突变,并开始诱导iPS细胞成为心脏细胞。随着这些细胞变得更像心脏细胞,研究人员使用了一种叫做单细胞RNA测序的方法来跟踪TBX5突变如何改变成千上万个单个细胞中基因的开启和关闭。
该实验揭示了TBX5突变细胞中许多基因的表达水平或高或低。重要的是,并非所有细胞对TBX5突变的反应都相同;一些人的基因表达发生了剧烈变化,而另一些人则受影响较小。研究人员说,这种多样性反映了心脏由许多不同类型的细胞组成的事实。
布鲁诺说:“有些人比其他人更容易受到影响,这是有道理的,但这是第一次在人类细胞中显示这种多样性的实验数据。”
Bruneau的团队随后与计算研究人员合作,分析受影响的基因和蛋白质之间的关系。新的数据让他们勾勒出一个复杂而相互关联的分子网络,这些分子在心脏发育过程中共同工作。
“我们不仅提供了与先天性心脏病有关的基因列表,而且还提供了这些基因是如何联系在一起的背景,”Irfan Kathiriya医学博士说,他是UCSF贝尼奥夫儿童医院的儿科心脏麻醉师,UCSF麻醉和围手术期护理部门的副教授,Gladstone的访问科学家,该研究的第一作者。
有几个基因进入了已知的与心脏发育或先天性心脏病有关的途径。研究显示,TBX5作为转录因子的功能直接调控了一些基因,而其他基因则受到了不那么直接的影响。此外,许多改变的基因与先天性心脏病患者的心脏功能有关,因为它们控制着心脏的节奏和舒张,这些基因的缺陷通常与结构缺陷一起被发现。
研究人员说,这篇新论文并没有指出任何可以逆转出生后先天性心脏病的单一药物靶点,但更好地了解与健康心脏形成有关的网络,以及先天性心脏病,可能会找到预防缺陷的方法。就像孕妇服用叶酸有助于预防神经管缺陷一样,可能有一种化合物可以帮助确保与神经管缺陷相关的基因和蛋白质网络先天性心脏病在胚胎发育期间保持平衡。
Bruneau说:“我们的新数据揭示了基因实际上都是一个网络的一部分——复杂但单一——在心脏发育过程中需要保持平衡。”“这意味着,如果我们能找出一个平衡因素,保持这个网络的功能,我们可能能够帮助预防先天性心脏缺陷。”
进一步探索
用户评论