科学家揭示了一种对抗胰腺癌的有希望的新战略

根据宾夕法尼亚州佩尔布尔曼医学学院的科学家的新研究，似乎经常发生在许多胰腺肿瘤的发育中经常发生的DNA突变似乎使这些癌症易受现有类型的药物称为PARP抑制剂。

这一发现发表在科学的进步，在一个名为mybbp1a的基因上的中心。研究表明，多达三分之二的患者患者最常见的胰腺肿瘤缺失该基因的一种拷贝肿瘤细胞。Penn医学科学家发现，虽然这种删除似乎有贡献肿瘤的生长，肿瘤细胞中MYBBP1A剩余拷贝的丢失则产生相反的效果，大幅减少细胞生长。

该团队展示了实验胰腺癌在细胞和小鼠模型中，他们可以利用现有的一类叫做PARP1抑制剂的药物的某些成员的脆弱性，这种药物可以在MYBBP1A蛋白水平已经很低的时候使其失活。目前，PARP1抑制剂主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌。

“在胰腺中经常发生某种类型的DNA缺失癌症我们在细胞和动物实验中发现，这种DNA缺失会使这些癌症选择性地对现有药物敏感，”细胞和发育生物学教授Kenneth Zaret博士说。“这是一个令人兴奋的发现，因为目前还没有非常有效的治疗胰腺癌的方法;此外，这种方法原则上可以用于寻找其他DNA缺失癌症的新疗法。”

美国癌症协会估计，美国每年有近6万人被诊断出患有胰腺癌，近5万人死于这些癌症。胰腺癌的治愈率非常低，很大程度上是因为这些癌症往往只有在已经开始在体内扩散的晚期才被发现，而且对化疗和其他治疗有相对的抗药性。目前迫切需要更好的胰腺癌治疗方法。

最常见的胰腺癌，胰腺导管腺癌或PDAC，通常以17号染色体的一个拷贝的部分缺失为特征。人类细胞有22对染色体加上X和Y性染色体。在PDAC中，17号染色体一个副本的部分丢失意味着位于该染色体上的许多基因只剩下一个副本，因此这些基因编码的蛋白质水平降低。这最终会促进受影响癌细胞的生长，部分原因是其中一种受影响的蛋白质是肿瘤抑制蛋白P53，它通常作为一个强大的故障安全开关，保护细胞不过度分裂。

Antony Hsieh博士是美国胃肠病学学院在Zaret实验室的博士后研究员，他想知道在这些17号染色体缺失中其他基因的丢失是否会使PDAC细胞变得脆弱，这是未来或现有药物可以利用的方式。他最终把注意力集中在MYBBP1A上。

Hsieh和同事们发现，在17号染色体缺失的PDAC细胞中，MYBBP1A的一个拷贝丢失，以某种方式使细胞更癌变，从而增加了P53部分丢失的促生长作用。另一方面，科学家们发现，使用基因工程技术去激活MYBBP1A的剩余拷贝，有效地阻止了PDAC细胞的癌变生长。

科学家们还发现，从审查生物学文献并进行自己的实验，即MyBBP1A蛋白在细胞核中的DNA上工作，以促进生长基因的活性，并且在该角色中与称为PARP1蛋白质的蛋白质相互作用。这暗示了治疗机会，因为研究人员最近开发了一类称为PARP1抑制剂的癌症药物。

PARP1抑制剂批准用于治疗乳腺癌和卵巢癌，它们的作用机制与MyBBP1A无关。然而，一些PARP1抑制剂似乎部分地通过在细胞核中捕获PARP1蛋白质捕获PARP1蛋白。随着钢笔医学队发现，PARP1抑制剂以这种方式捕获PARP1 - 即药物Olaparib和Niraparib - 从染色体中喷射菌株的残留量，破坏其在细胞核中的生长促进功能。在具有两种工作副本的MYBBP1A基因和充足的MYBBP1A蛋白的细胞中，药物似乎没有效果;但在丢失了一份MYBBP1A副本的PDAC细胞中，这些药物的生长撞击造成的生长撞击，如MYBBP1A基因的全敲除。

该团队在Lab Dish Dike的实验中展示了PDAC细胞的实验，并显示在用人PDAC Cellsthat移植的小鼠中，缺少一份MyBBP1A的副本，用奥拉帕布治疗小鼠，使肿瘤远小于移植的未经处理的小鼠的小鼠。

结果表明奥拉帕尼和尼拉帕尼可能对成千上万的胰腺癌患者有实质性的益处细胞只有一个MYBBP1A的副本。

“我们希望这些调查结果鼓励别人看看癌症遗传物质的丧失，作为开发对这些癌症的新策略的机会，”Hsieh说。

Zaret及其同事现在正在与Penn医学的其他研究人员合作，以加速其PARP1抑制剂策略的开发，并在进一步的临床前实验和一天，希望在选定的胰腺癌患者中的PARP1抑制剂的临床试验。

作为这项工作的一部分，科学家们正在与医学博士、宾夕法尼亚大学医学个性化诊断中心主任、彼得·c·诺维尔医学教授Kojo Elenitoba-Johnson合作，开发一种诊断测试，以揭示诊断时间胰癌症患者丢失了MYBBP1A的一个拷贝，因此可能通过PARP1抑制剂治疗有所帮助。

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