新的筛查平台导致新一代1型糖尿病前药的发现

近200万美国人正在与1型糖尿病作斗争，因此这种疾病的临床治疗方法不断发展和改进也就不足为奇了。1型糖尿病患者体内的免疫系统会攻击并破坏产生胰岛素的β-细胞。因此，1型糖尿病患者会失去胰岛素分泌，难以调节血糖水平——尤其是饭后。用于增殖β-细胞的药物通常效率低下，而且有脱靶效应，会导致其他细胞类型和胰腺激素的产生失调。

为了解决这些问题，布里格姆妇女医院和Broad研究所的研究人员合作设计了下一代β细胞靶向增殖物:锌结合前药(ZnPD)。为了实现这一目标，研究人员设计了一种新的筛选方法平台利用Disque平台，研究人员发现了一种ZnPD药物在培养过程中，β-细胞数量增加了2.4倍，优于其天然药物，harmine，并避免脱靶效应。研究结果发表在《科学进展》杂志上。

“我们利用了β细胞的独特特征，其含有至少百万倍的细胞内锌离子比其他细胞类型Amit Choudhary博士说，他是布里格姆肾脏医学和医学工程部门的一名成员，也是布罗德研究所的一名副成员。“ZnPD利用化学生物学的原理，专门打开β-细胞的增殖因子，防止其他细胞类型的有害增殖和全身细胞毒性，同时促进持续的β-细胞增殖。”

由于没有持久和有效的治疗β细胞损失，研究人员利用这种高锌浓度的β细胞来指导他们药物开发。“我们的新型药物类型将无活性的β细胞增殖物与分子附加到分子上高亲和力对于锌，被称为螯合剂和连接分子，其工作是稳定整体化学结构，”Kisuk Yang博士说，他是Karp实验室的博士后研究员。当锌与螯合剂结合时，β细胞增殖物被释放，并开始促进β细胞的增殖。然而，研究人员在测试ZnPDs的安全性和有效性时面临的另一个挑战是缺乏准确的筛选方法。

传统的筛选平台不能复制β细胞中发现的异常高水平的锌离子，而这在ZnPDs的设计中是必不可少的。另外，三维培养系统保留了形态和生物的复杂性，但是昂贵和复杂，因此不适合用于药物筛选。

“为了克服这些挑战，我们设计了Disque平台:一个结合了二维简单性和三维结构的新的筛选平台。在这个平台上，细胞被塑造成薄片，可以容纳传统的2-D井板和3-D生物反应器。”

在开发ZnPD的作用机制时，研究人员关注了harmine，一种最近发现的1型糖尿病药物，可以诱导β-细胞增殖，但有毒性作用。利用Disque平台，研究人员筛选了多个ZnPDs，并发现了一种新的hit，与harmine相比，其β-细胞的生成增加了2.4倍。重要的是，这种ZnPD没有表现出脱靶效应和毒性。ZnPD代表了一部小说，化学生物学基于靶向细胞的药物载体。

“Disque平台可以支持快速和具有成本效益的生产的盘状pseudo-islets体外可以用来发现更有效的药物,并推动长期糖尿病治疗,细胞移植策略”说杰夫•卡普博士,卡普实验室负责人和成员的布里格姆的麻醉学和围手术期疼痛医学。卡普也是布罗德研究所的准成员。“在未来，Disque平台可能适用于培养其他类型的胰岛或小规模的类有机物，用于可靠的药物筛选应用。这个新颖的ZnPD和Disque平台的意义是广泛的，超越了糖尿病研究。”

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