意外发现揭示了肺癌侵略性形式的新目标

目前有针对性的疗法目前可用于约三分之一的肺腺癌，最常见的肺癌。这些药物通过横截突然促使它们在很大程度上施加健康组织而产生的分子变化来抑制癌细胞。但对于其他三分之二的人进行这种癌症，治疗方案较少。

来自Memorial Sloan Kettering的团队报告了关于肺腺癌的一个特别激进的肺腺癌子集的新发现，该肺腺癌的两种突变在称为Keap1和STK11的基因中被常规发生。这分子变化这些肿瘤的特征对发现它们的调查人员感到令人惊讶：它们阻止了一种称为枯枝茎的细胞死亡。具有这些变化的癌症要求这一封锁保持活力并增长。该研究发表于2020年12月1日，细胞报告。

脱裂病是一种依赖铁的编程细胞死亡。枯叶病在少于十年前发现，但它已经成为癌症疗法的重要目标以及其他疾病的药物治疗。当叶柄未发生时应该发生时，细胞可以无法控制地生长。

“我们真的不知道我们在这些癌症细胞中发现的特殊脆弱性，”胸肿瘤服务主任，Fiona和Stanley Druckenmiller肺癌研究中心的联合主任，胸部肿瘤学局长MSK医师 - 科学家Charles Rudin说本文的高级作者。“但我们在本研究中报告的所有工作指向硬化为关键球员。”

两个突变一起工作

允许癌细胞阻断脱叶菌塞的遗传变化被称为共突变：两个基因的改变，称为STK11和Keap1，共同创造一种环境，其中即使当它们接收到否则诱导的信号时，肿瘤细胞也能够生长的环境细胞死亡。这两个基因中突变的组合被发现在超过10％的肺腺癌中，因此可以成功瞄准这种改变的药物会产生有意义的影响。

MSK BioTTATISTICIAN Ronglai Shen是第一个发现STK11 / Keap1共突然常见于肺腺癌中的肺癌，这是非常侵略性的，难以治疗。在做分析时，她做了发现肺癌症使用来自MSK-ImpactTM的数据，同时在肿瘤中寻找数百次突变的测试。沉博士是新研究的共同作者。

与硬化的连接是出乎意料的。“我们的研究结果表明，针对在恶性凋亡调节中发挥作用的某些蛋白质可能导致这项目标癌症鲁德博士说。

CRISPR帮助创建有用的实验室模型

在目前的研究中，首先作者威霍伊尔，该实验室的研究生，由Rudin和TripArna Sen博士联合领导，使用了基因编辑工具CRISPR - 这使得研究人员对遗传密码进行了非常具体的变化 - 以创造三种类型的细胞：其中一些细胞的基因STK11被击倒，有些人敲门了，有些基因两种基因被淘汰出局。然后，她分离了三种细胞类型中的每一种，并在实验室中研究了它们，包括在鼠标模型中。通过分析细胞的行为，当STK11和Keap1丢失时，她能够弄清楚其他基因被激活。

“肺癌往往是非常异构的，所以如果你不做这些受控实验，那么很难分离归因于特定基因或一组的变化基因“Rudin博士说。”通过创建这些淘汰赛，它允许我们真正关注具有这些突变的细胞，并将我们观察到这些因素的存在或缺乏的任何行为。“

该团队的观察结果帮助他们建立了与骨裂化的联系。他们发现，具有STK11和Keap1突变的细胞也已知具有高水平的蛋白质来使细胞抵抗恶性裂解。Rudin博士和他的同事们发现了其中一种蛋白质，称为SCD1，作为这些肿瘤的特别好的靶标。

“虽然目前的SCD1抑制剂我们不太可能成为良好的药物，”他解释说：“MSK有许多实验室正在积极调查靶向枯萎病的策略癌细胞。“

Rudin博士说，他计划与其他研究人员合作，了解有关这些互动的更多信息，并寻找可以制定为毒品的化合物。“我们希望发现抑制这些肿瘤细胞中途径的药物，最终为这些特别困难的癌症制定有针对性的治疗策略，”他得出结论。

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