错过了信号？一种新的方式，我们在生物学中彼此不同

遗传学在过去20年里取得了巨大的进步，从人类基因组测序到对基因开启和关闭的因素(即转录因子和它们结合的DNA“增强子”序列)的理解不断加深。波士顿儿童医院的一项新研究介绍了人类遗传学的另一个未知层面。它发现基因对外界化学信号反应能力的遗传变异。

这项研究发表在今天的《科学》杂志上自然遗传学他的研究重点是红细胞性状的遗传变异。但是波士顿儿童医院干细胞研究项目主任Leonard Zon医学博士认为，这些发现适用于身体的任何组织或器官。它们可能有助于解释为什么有些人或多或少会受到疾病的影响，为什么器官的功能不同，以及为什么有些人对药物的反应比其他人更强烈。

Zon说:“我们发现，人类基因决定了一个细胞是否会对一个外部信号做出反应，这是基于基因到基因的基础上的。”Zon同时也是Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心、霍华德休斯医学研究所和哈佛干细胞研究所的成员。“我们相信许多遗传条件是由于这一反应的缺陷——一种‘信号病’。”

当DNA增强子无法接收信号时

佐恩和他的团队使用了最近发表的数据全基因组关联研究(GWAS)。这些研究扫描了大量人的基因组，以发现与某种特征或疾病相关的遗传变异。在这种情况下，研究小组找出了与7种红细胞特征相关的遗传变异，如红细胞大小和血红蛋白浓度。

事实证明，许多与这些特征相关的变异会映射到一小部分基因增强子上。这些增强子与两种类型的基因调节因子结合:主转录因子负责调节血细胞的生成，信号转录因子负责协调细胞外部信号的反应。

当Zon及其同事看着实验室​​的血细胞祖细胞时，他们发现许多变体改变了信号传导转录因子结合的增强剂的DNA序列。它们显示出来，阻止了因素与增强剂结合。错过的信号阻止了相邻基因的转弯 -基因在正常情况下，它会在红细胞成熟的信号下打开。

“这一编码的突变将信号因子从DNA中剔除，因为它没有A结合位点Avik Choudhuri博士说，他是这项研究的第一作者，也是哈佛大学干细胞和再生生物学(HSCRB)的一员。这使得一个重要的血液基因周期性地对信号没有反应。随着时间的推移，这种异常反应，尤其是在压力下，会导致组织损伤和疾病。”

更好地理解人类特征

GWAS研究已经将许多性状与DNA增强子序列的变化联系起来。但还没有人证明性格特征会因为信号传递失败而改变。

佐恩说:“这在以前是不为人知的。“如果我们想更好地理解人类变异，我们必须在基因组中，在每个组织中找到那些接受细胞外转录信号的区域。每个人的单个基因所能发出的信号量各不相同。”

这项研究严重依赖于全基因组数据的计算分析。“观察这种与模式特征相关的变异，尤其是影响信号的DNA着陆点转录因子第一作者布莱恩·亚伯拉罕博士说，他就职于怀特海德生物医学研究所，目前就职于圣裘德儿童医院。bob88体育平台登录

新的治疗目标?

展望未来，佐恩相信该团队的工作将开辟新的治疗机会。他设想对特定基因、增强子以及增强子上化学信号结合的位置进行计算分析。这样的分析可以预测哪种特定的细胞类型最有可能“听到”哪些信号，从而指导药物的选择。佐恩于2018年联合创立了CAMP4 Therapeutics公司，专注于通过这种测绘发现药物。

“你可以看看DNA代码，知道给予什么药，”Zon推测。“如果突变关闭一个信号结合位点，您可能能够通过发送不同的信号来拯救疾病。”

或者，科学家可以设计治疗方法，改变增强子DNA本身，使其能够接收接收到的信号，或者治疗方法，打开增强子独立于增强子信号通路,佐恩说。

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