错过了信号?一种新的方式,我们在生物学中彼此不同

错过了信号?一种新的方式,我们在生物学中彼此不同
缺失信号:在等位基因2中,血液相关基因(红星)的DNA增强子发生突变,阻止信号转录因子与之结合。这阻止了信号通过,因此血液基因不能最佳地打开。随着时间的推移,未能对信号做出反应会改变一个人的红细胞再生能力,特别是在压力条件下,如感染或化疗,例如。资料来源:波士顿儿童出版社Avik Choudhuri

遗传学在过去20年里取得了巨大的进步,从人类基因组测序到对基因开启和关闭的因素(即转录因子和它们结合的DNA“增强子”序列)的理解不断加深。波士顿儿童医院的一项新研究介绍了人类遗传学的另一个未知层面。它发现基因对外界化学信号反应能力的遗传变异。

这项研究发表在今天的《科学》杂志上自然遗传学他的研究重点是红细胞性状的遗传变异。但是波士顿儿童医院干细胞研究项目主任Leonard Zon医学博士认为,这些发现适用于身体的任何组织或器官。它们可能有助于解释为什么有些人或多或少会受到疾病的影响,为什么器官的功能不同,以及为什么有些人对药物的反应比其他人更强烈。

Zon说:“我们发现,人类基因决定了一个细胞是否会对一个外部信号做出反应,这是基于基因到基因的基础上的。”Zon同时也是Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心、霍华德休斯医学研究所和哈佛干细胞研究所的成员。“我们相信许多遗传条件是由于这一反应的缺陷——一种‘信号病’。”

当DNA增强子无法接收信号时

佐恩和他的团队使用了最近发表的数据(GWAS)。这些研究扫描了大量人的基因组,以发现与某种特征或疾病相关的遗传变异。在这种情况下,研究小组找出了与7种红细胞特征相关的遗传变异,如红细胞大小和血红蛋白浓度。

事实证明,许多与这些特征相关的变异会映射到一小部分基因增强子上。这些增强子与两种类型的基因调节因子结合:主转录因子负责调节血细胞的生成,信号转录因子负责协调细胞外部信号的反应。

当Zon及其同事看着实验室​​的血细胞祖细胞时,他们发现许多变体改变了信号传导转录因子结合的增强剂的DNA序列。它们显示出来,阻止了因素与增强剂结合。错过的信号阻止了相邻基因的转弯 -在正常情况下,它会在红细胞成熟的信号下打开。

“这一编码的突变将信号因子从DNA中剔除,因为它没有AAvik Choudhuri博士说,他是这项研究的第一作者,也是哈佛大学干细胞和再生生物学(HSCRB)的一员。这使得一个重要的血液基因周期性地对信号没有反应。随着时间的推移,这种异常反应,尤其是在压力下,会导致组织损伤和疾病。”

更好地理解人类特征

GWAS研究已经将许多性状与DNA增强子序列的变化联系起来。但还没有人证明性格特征会因为信号传递失败而改变。

佐恩说:“这在以前是不为人知的。“如果我们想更好地理解人类变异,我们必须在基因组中,在每个组织中找到那些接受细胞外转录信号的区域。每个人的单个基因所能发出的信号量各不相同。”

这项研究严重依赖于全基因组数据的计算分析。“观察这种与模式特征相关的变异,尤其是影响信号的DNA着陆点第一作者布莱恩·亚伯拉罕博士说,他就职于怀特海德生物医学研究所,目前就职于圣裘德儿童医院。bob88体育平台登录

新的治疗目标?

展望未来,佐恩相信该团队的工作将开辟新的治疗机会。他设想对特定基因、增强子以及增强子上化学信号结合的位置进行计算分析。这样的分析可以预测哪种特定的细胞类型最有可能“听到”哪些信号,从而指导药物的选择。佐恩于2018年联合创立了CAMP4 Therapeutics公司,专注于通过这种测绘发现药物。

“你可以看看DNA代码,知道给予什么药,”Zon推测。“如果突变关闭一个信号结合位点,您可能能够通过发送不同的信号来拯救疾病。”

或者,科学家可以设计治疗方法,改变增强子DNA本身,使其能够接收接收到的信号,或者治疗方法,打开增强子独立于增强子通路,佐恩说。


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更多信息:avik choudhuri等。信号传递转录因子结合位点的常见变体驱动红细胞性状的表型变异性,自然遗传学(2020)。DOI: 10.1038 / s41588 - 020 - 00738 - 2
期刊信息: 自然遗传学

引用:错过了信号?《我们在生物学上彼此不同的新方式》(2020年12月22日)从//www.pyrotek-europe.com/news/2020-12-vary-biologically.html检索到2020年12月22日
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