进步在理解自闭症,基于“马赛克”突变

两项研究在今天的自然神经科学由波士顿儿童医院的研究人员,布莱根妇女医院(BWH),和哈佛医学院(HMS),表明马赛克突变引起胚胎发育期间自闭症谱系障碍(ASD)的原因。这项研究开辟新的领域探索自闭症的遗传学和最终可能通知诊断检测。

马赛克突变只影响一个人的的一部分细胞。而不是遗传的,它们是“错误”而出现的干细胞分裂时介绍。干细胞的突变只会传递到细胞下降,生产马赛克模式。马赛克突变发生在胚胎发育时,他们可以出现在大脑并影响神经元的功能。发育早期发生变异,细胞会携带它。

在大脑中描述马赛克突变

这两项研究是大脑的一部分体细胞镶嵌性网络,由国家精神健康研究所资助的。第一项研究使用深,ultra-high-resolution全基因组测序量化和描述马赛克突变没有自闭症患者的额叶皮质。由瑞秋罗丹,医学博士,博士和克里斯托弗·沃尔什,医学博士,博士,波士顿的儿童,和Yanmei斗,博士和彼得公园,HMS的博士。

当研究人员检测了样品的脑组织59已故ASD患者和15 -最大的群大脑样本来看它们发现的大部分大脑镶嵌“点”突变(改变一个“字母”的基因代码)。他们计算出与每个细胞分裂,胚胎获得几个这样的突变,估计,大约一半的美国携带有害马赛克突变至少2%的脑细胞。

然而,自闭症患者的大脑中,马赛克的突变更有可能影响部分基因在大脑功能的一个关键的角色。具体而言,他们倾向于在“增强剂”,部分不编码基因的DNA,但调节基因是否打开或关闭。

“人的大脑中自闭症,突变积累以同样的速度是正常的,但他们更有可能落入一个增强剂,在纸上“罗丹说,第一作者。“我们认为这是因为基因增强剂和促进剂往往是在DNA的解除和更多的暴露,这可能使他们更容易在细胞分裂突变。”

“突变增强剂是一种隐藏的突变,你看不到在典型诊断外显子组测序,这可能有助于解释自闭症的一些人来说,”沃尔什指出,遗传学和基因组学在波士顿儿童公园和文章的第二作者在纸上,领导这项研究的计算分析。“我们还需要更好的理解这些突变对神经元的影响。”

马赛克删减和复制

第二项研究是第一个大规模调查,拷贝数变异基因拷贝数异变在ASD患者,发生在一个马赛克图案。而不是在单个基因点突变,基因拷贝数异变是删除或复制整个染色体的片段,这可能包含多个基因。

领导的一个研究小组通过麦克斯韦Sherman BWH的女士,Po-Ru Loh, BWH的博士,公园,沃尔什的研究血液样本从5500年大约12000名自闭症患者和未受影响的兄弟姐妹提供的西蒙斯单工收集和对知识的西蒙斯推动自闭症研究(火花)数据集。他们使用血液作为脑组织的代理和新颖的计算技术应用于敏感检测马赛克突变期间可能出现的胚胎发育。

“人们感兴趣的基因拷贝数异变在自闭症很长一段时间,和偶尔会注意到其中的一些马赛克,但没有人真的看着他们在大规模研究中,“Loh说,文章的第二作者在纸上沃尔什和公园。

从这些大样本,研究小组发现了一个共有46个马赛克基因拷贝数异变在孤独症组和19日在兄弟姐妹。血液细胞的基因拷贝数异变影响73.8%至2.8抽样从每个主题。

规模很重要

值得注意的是,自闭症的人尤其可能有非常大的基因拷贝数异变,一些涉及25%或更多的染色体。张成的基因拷贝数异变ASD组中位数780万基地,与059万年控制基地。

“这是更有趣的和令人惊讶的一个方面我们的研究中,“谢尔曼说,论文的第一作者和麻省理工学院的博士生。“自闭症孩子们有非常大的基因拷贝数异变,经常打几十个基因,并可能包括基因对发展的重要性。如果基因拷贝数异变在所有的细胞中,而不是在一个马赛克模式,他们可能会是致命的。”

研究还表明,基因拷贝数异变越大,越大的严重性自闭症临床测量与评估标准。另一个惊喜是,较小的基因拷贝数异变已知与自闭症有关当发现在所有的细胞,如缺失或重复16 p11.2或22 q11.2,并不与自闭症有关时,发生在一个马赛克图案。

“这说明为了得到自闭症,你必须搞砸大量细胞在大脑中以一种很直接的方式,”沃尔什说。“我们相当肯定,这些庞大的基因拷贝数异变改变神经元携带他们的行为。”

“我们真的不知道细胞分数很重要,或者特定的染色体是最敏感的,”笔记Loh。“这些事件仍然非常难得的事,即使是在自闭症患者。更大的群组研究中进行组装,我们希望得到一些更细粒度的见解。”

这些研究的发现可能最终被纳入自闭症儿童的诊断测试。测试可以整合基因组的非编码部分,如基因增强剂和促进剂,包括高分辨率的染色体分析来确定大型马赛克基因拷贝数异变。现在,这个发现增加了自闭症不断发展难题,深化的神秘为什么有这么多不同的遗传机制会导致自闭症的同样的演讲。

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