2021年1月15日

阿尔茨海默病的新研究可能会启发更好的治疗方法和更早的诊断

通过朴茨茅斯大学

朴茨茅斯大学的神经科学家与英国和美国的合作者在阿尔茨海默氏症的研究中取得了突破，这可能会激发更好的治疗方法和早期诊断。

研究人员首次发现了一种关键蛋白是最先受到阿尔茨海默病影响的大脑区域之一。

这项研究由朴茨茅斯大学神经药理学教授杰罗姆·斯维尼(Jerome Swinny)领导，由阿尔茨海默氏症协会资助，旨在全面了解该大脑区域在疾病早期阶段的变化及其原因。

研究人员希望这一结果有助于促进早期诊断或确定可能改变病情进展性质的治疗方法。

这项研究发表在神经病理学与应用神经生物学．

斯维尼教授说:“这一突破为未来的研究提供了方向，重点是开发不同的药物用于疾病的适当阶段。

“到目前为止，我们使用的药物只能解决阿尔茨海默氏症的症状，其效果在若干年后逐渐消失。使用专门针对潜在早期病理的药物，可以帮助阻止疾病在大脑其余部分的进一步发展，从而提高阿尔茨海默氏症患者以及护理人员的生活质量。”

他和他的同事们专注于大脑在这种情况的早期阶段是如何变化的。

这在科学上具有挑战性，因为阿尔茨海默氏症的明确诊断总是发生在病情的晚期。

这是第一次，在最早受这种疾病影响的大脑区域之一蓝斑位点(LC)中发现了与阿尔茨海默病病理有关的关键蛋白质- β淀粉样蛋白低聚物(AβO)。这很重要，因为到目前为止，人们认为a β o在LC内并不是阿尔茨海默病病理的重要组成部分，特别是在早期阶段。

阿尔茨海默病相关的病理首先在少数人中被发现大脑区域早在患者出现任何临床症状之前。然而，由于它是一种进行性疾病，它最终会扩散到整个大脑，导致大量神经细胞损失，从而导致主要症状，如我们思考、记忆或处理日常情绪挑战的方式发生变化。

这对早期诊断意味着什么?

LC控制着阿尔茨海默氏症患者严重受损的一些关键大脑功能，如记忆、认知和我们的应激反应。使用脑成像的大量证据也表明，在阿尔茨海默氏症期间，LC的结构发生了变化。然而，阿尔茨海默病是如何在单个神经细胞水平上改变LC功能的，目前还相对不太清楚。

这项研究使用了阿尔茨海默病患者的动物模型，首次证明了在阿尔茨海默病患者中发现的AβO会导致LC神经细胞的过度活动。这是值得注意的，因为LC活动水平的提高被认为是驱动人类行为的变化，这与阿尔茨海默氏症患者早期阶段所看到的变化密切相关，例如情绪不稳定和对压力的反应增强。

因此，这些发现可能有助于解释为什么这种行为会在这一阶段发生。

Swinny教授说:“这项研究很重要，因为我们可以将LC功能变化的知识与其结构变化的现有知识结合起来，在疾病的早期阶段推动改进的诊断方案的发展，例如功能性脑成像。”这种早期可靠的诊断工具对于任何患者干预都是必不可少的，无论是新的药物治疗还是优化护理。

就早期治疗而言，这意味着什么?

科学家们确定了AβO蛋白改变LC神经细胞活性的机制。他们发现，AβO蛋白会损害另一种蛋白质的功能，这种蛋白质对调节大脑中神经细胞的活跃程度至关重要。这种蛋白质叫做GABA-A - α 3受体。

Louise Kelly博士是首席研究员，她在Swinny教授的实验室攻读博士学位时进行了这个项目。她现在是南安普顿大学的阿尔茨海默病研究人员。

她说:“GABA-A - 3受体是一类大脑化学物质的一部分，负责控制神经细胞的活跃程度;把它们看作是“大脑的刹车”。如果它们的功能受损，神经细胞就会变得过于活跃。除了改变大脑功能，这种过度活动的一个严重后果是神经细胞死亡，这就是我们在阿尔茨海默氏症中看到的。

“这表明这种疾病的早期阶段有一种共同的机制，如果有针对性，也许可以通过药物来增强其功能，可以帮助阻止整个大脑的进一步发展，从而提高患者的生活质量。”

最后，研究小组发现了另一种同样控制LC神经细胞活动的蛋白质，但对a β o介导的病理具有弹性。这提高了在药理学上靶向它们以逆转abo诱导的LC变化的前景。

Louise说:“这种蛋白质被称为甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1)。我们能够证明，调节GlyT1的dugs能够逆转AβO引起的LC神经细胞的过度活动。这一点很重要，因为这种GlyT1调节剂目前正在进行临床试验，由其他研究人员进行，作为一系列其他疾病(如精神分裂症)的认知增强剂。它们已被证明是安全的，因此有可能被重新用于其他损害认知的疾病，如阿尔茨海默氏症。

“想到我们已经发现了至少两种潜在的途径(GABA-A - alpha 3和GlyT1)来改善阿尔茨海默氏症早期阶段发生的变化，这是令人兴奋的。

“这项研究的下一阶段将重点评估这些策略中哪一种对未来的治疗策略更有效。”

阿尔茨海默氏症协会的研究负责人理查德·奥克利博士说:“关于痴呆症的早期阶段大脑中发生了什么，以及它们可能导致的早期外在迹象，还有很多东西需要拼凑。

“情绪问题和情绪不稳定可能是其中的一些迹象——在这项由阿尔茨海默氏症协会资助的研究中，作者提出了一个非常有趣的假设，即阿尔茨海默氏症的关键蛋白质淀粉样蛋白β可能与大脑中影响我们应激反应的特定区域的过度活动有关。

“有了更多关于这些非常早期的大脑变化及其对人们行为的潜在影响的知识，我们资助的研究人员将能够快速寻找阻止这些变化的药物大脑改变他们的轨迹，有一天会完全停止痴呆症。